脑胶质母细胞瘤耐药机制被确定

脑胶质母细胞瘤耐药机制被确定
胶质瘤微环境中的肿瘤前免疫规划依赖于CaMKK2。a描述scRNA-seq实验设计的示意图。n = 4 WT和CaMKK2 KO小鼠分别原位植入50k CT2a。在D14采集肿瘤并进行肿瘤处理。样品用活死活性染料、CD45和TotalSeqB抗小鼠Hashtag抗体标记。将CD45+活细胞进行分类,然后按基因型将其等份汇集。图形是由BioRender.com创建的。b 14k CD45+活免疫细胞从D14 p.i上的WT和CaMKK2 KO肿瘤半球中分离。使用10X平台制备HTO和基因表达文库。使用无监督聚类方法识别的细胞类型的UMAP图显示了聚合数据集,并按基因型分层。c scRNA-seq鉴定的免疫细胞类型的丰度。 n = 4 per genotype, two-way RM ANOVA p < 0.05 with post hoc unadjusted two-tail Fisher LSD t-test. **1p = 0.0059, ***p = 0.0003, **2p = 0.0016. Data are presented as mean ± SEM. d Dot plots corresponding to the cell types displayed in the UMAP plots show expression of subset-specific genes, with the dot size representing the percentage of cells expressing the gene and the color representing its average expression within a cluster. Credit:自然通讯(2022)。DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 34175 - y

杜克大学健康中心的研究人员在致命脑瘤的环境中发现了一种独特的过程,这种过程会导致对免疫增强疗法的耐药性,可以针对这一过程提高这些药物的效果。

这一发现发表在自然通讯这解释了胶质母细胞瘤的一个棘手问题。胶质瘤是一种致命的脑瘤,众所周知,它是不受影响的这是一种对其他癌症非常有效的免疫疗法。

“研究人员传统的方法是通过观察免疫疗法和耐药性寻找攻击靶点,或通过探索肿瘤环境寻找潜在的改善方法主要作者William H. Tomaszewski博士说,他作为杜克大学神经外科的博士候选人进行了这项研究。“我们在这项工作中的方法是找到这可能会使胶质母细胞瘤更容易受到免疫疗法的影响。”

Tomaszewski和他的同事——包括资深作者,神经外科教授John Sampson医学博士——专注于一种被称为钙调蛋白依赖性激酶2的分子,或CaMKK2,它存在于神经元和。这种分子在胶质母细胞瘤环境中的癌症支持细胞中高度活跃,与人类较差的生存率有关。

在小鼠研究中,在CaMKK2水平较高的动物体内,杀死癌症的t细胞被抑制攻击脑肿瘤细胞。在没有CaMKK2的小鼠中,t细胞仍然是具有侵略性的癌症杀手。

CaMMK2不仅影响了t细胞的功能,而且这种蛋白质还改变了巨噬细胞的行为,使这些免疫细胞对t细胞的帮助降低。在这里,当CaMMK2被消除时,巨噬细胞帮助了肿瘤的杀伤。

一个令人惊讶的发现是CaMKK2,特别是在神经元中,支持脑瘤生长,抑制免疫系统的功能。了解神经元如何做到这一点可能会在未来确定更多的治疗靶点。

因为CaMKK2在肿瘤支持中高度表达研究人员说,它促进了对免疫检查点抑制剂药物的耐药性,免疫检查点抑制剂会关闭细胞刹车,加速t细胞的抗癌能力。

Tomaszewski说:“当用检查点抑制剂治疗没有CaMMK2的小鼠时,它们有反应,存活时间更长,但没有CaMKK2的小鼠没有。”“这表明CaMKK2是一个潜在的治疗靶点。如果我们能抑制CaMMK2,我们可能就能释放出整个免疫治疗药物的力量,这些药物对其他癌症有益,但对胶质母细胞瘤无效。”

更多信息:William H. Tomaszewski等,神经CaMKK2促进胶质母细胞瘤的免疫抑制和检查点封锁抵抗,自然通讯(2022)。DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 34175 - y
期刊信息: 自然通讯

所提供的杜克大学
引用:脑胶质母细胞瘤耐药机制确定(2022年11月3日),于2022年11月4日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-11-mechanism-drug-resistance-glioblastoma-brain.html检索
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