研究人员设计了一种“前药”，针对癌细胞对谷氨酰胺的巨大胃口，使健康细胞不受伤害

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员已经改进了一种抗癌药物，以更好地靶向癌细胞，并使健康组织不受伤害。科学家们将这种有针对性的方法称为“前药物”——一种设计用于在身体的特定区域释放有效载荷而不释放其他区域的药物。

约翰斯·霍普金斯大学发现的前药物，名为DRP-104 (sirpiglenastat)，目前正处于早期临床试验阶段晚期实体瘤．最新发表的小鼠研究表明，增强药物优先消除癌症细胞但不会伤害健康细胞。

实验报告发表在11月16日科学的进步．

“我们的目标是改进一种古老的抗癌药物，这种药物已经显示出强大的疗效，但毒性太大，尤其是对肠道的毒性，无法在临床上开发。为了做到这一点，我们使用了前药物方法。我们的方法的独特之处在于，我们利用一种新的化学设计来创造一种前药，它在癌细胞中同时被生物激活，但在肠道等健康组织中被生物灭活。该研究的作者Barbara Slusher博士说，她是约翰霍普金斯大学药物发现项目的主任，也是约翰霍普金斯大学医学院神经学、药理学和分子科学、精神病学、神经科学、医学和肿瘤学教授。

这种新改良的前药利用了癌细胞的一个共同特性:对一种叫做谷氨酰胺的氨基酸的贪婪胃口，谷氨酰胺是蛋白质、脂类和核苷酸以及能量形成的关键组成部分。快速生长的癌细胞需要大量的谷氨酰胺，这种现象被称为“谷氨酰胺上瘾”，但其他快速更新的健康细胞，比如肠道内的细胞，也依赖于谷氨酰胺。

合著者Rana Rais博士是神经病学和药理学副教授，他说:“DRP-104是谷氨酰胺模拟药物DON (6- diazo -5- oxo - l -去亮氨酸)的肿瘤靶向前药，它抑制多种谷氨酰胺谷氨酰胺-利用癌细胞中的酶。许多关于DON的早期研究表明，它对人和小鼠非常有效，但由于它对正常组织，尤其是肠道的毒性，它的发展停止了。”

直到Slusher、Rais和团队决定对DON进行化学修饰，这类有前景的药物的开发才得以恢复。

“我们给DON添加了化学基团，称为促进基团，使它在体内失去活性，直到它到达肿瘤，在那里，促进基团被肿瘤中丰富的酶剪切掉，而不是在肠道中，”Slusher说，他是约翰霍普金斯大学坎摩尔癌症中心及其彭博~坎摩尔癌症免疫治疗研究所的成员。“这种特定的前药设计使DON靶向其预定目的地(肿瘤)，对其他地方的健康细胞影响较小。”

在这项新研究中，研究人员将原始的DON药物和增强的DRP-104药物给予植入肿瘤的小鼠。在接受DRP-104的小鼠中，研究人员发现肿瘤中的活性药物是胃肠道(肠道)的11倍。两种药物都能完全清除肿瘤，但DON对小鼠的肠道毒性比DRP-104更大。

Slusher和研究的合著者Rana Rais, Pavel Majer和Jonathan Powell共同创立了一家生物技术公司Dracen Pharmaceuticals Inc，该公司批准了这种新的前药进行临床开发。DRP-104正在美国各地进行I/II期临床试验，包括约翰霍普金斯大学坎摩尔癌症中心，用于晚期实体瘤患者。

Slusher说，她的约翰霍普金斯大学药物发现实验室也在积极寻找其他因毒性问题而在临床试验中失败的药物。他们希望同样适用于此前体药物设计用于其他病症的药物。