对罕见遗传疾病的研究揭示了常见的头颈癌

就像纽约市的地铁系统一样，我们细胞中的DNA需要昼夜不停地运转——它需要不断地修复。在任何给定的细胞中，在任何给定的时间，分子过程都在进行，以密封双螺旋结构的裂缝或校对遗传密码，这些都是维持身体现状并避免疾病的永久维护程序的一部分。

患有罕见遗传病范可尼的病人贫血缺乏这种修复系统的某些元素，使它们的细胞无法清除由一种叫做醛的破坏dna的化学物质造成的损伤。由于迄今为止尚不清楚的原因，他们患高度侵袭性头颈部肿瘤的风险比其他人高出数百倍。

现在，由洛克菲勒医生兼科学家Agata Smogorzewska领导的研究解释了为什么范可尼贫血患者容易患上这种被称为头颈部的癌症鳞状细胞癌(HNSCC)，并为开发新的治疗方法指明了道路。

发表在自然研究结果还揭示了吸烟和饮酒可能会提高人的智商的机制癌症的风险，并建议这类人可能会从类似的治疗方法中受益。

基因复制混乱

患有范可尼贫血的人可能会遭受许多医疗问题，包括骨髓衰竭，先天性畸形，以及一些癌症的风险增加，包括HNSCC，高转移性肿瘤出现在口腔、鼻子、喉咙或食道的粘膜上。由于无法修复DNA，这部分患者无法承受标准化疗，因此急需新的癌症治疗方法。

为了了解范可尼贫血如何刺激这些肿瘤的发展，Smogorzewska的基因组维护实验室分析了从50多名范可尼贫血患者中分离的HNSCC肿瘤组织，并将其与从普通人群中取样的HNSCC肿瘤进行了比较。在对肿瘤基因组进行测序后，他们发现范可尼贫血肿瘤细胞的基因拷贝往往过多或过少。

这种被称为拷贝数变异的现象，以前在没有遗传条件的人的HNSCC肿瘤中被检测到。然而，两组之间的差异是有意义的:范可尼贫血患者的肿瘤中拷贝数的变异比没有这种疾病的人多得多。

Smogorzewska说，这些发现也许可以解释为什么范可尼贫血患者的HNSCCs往往特别致命，患者在确诊后平均只能存活17个月。

她说:“你的基因组遭到了彻底的破坏，它同时扰乱了许多不同的系统，这些系统通常会阻止我们的细胞发展成癌症。”

“我们认为这是这些肿瘤具有侵袭性的原因之一。”Smogorzewska补充说，范可尼贫血患者可能需要多管齐下的干预措施，她的研究小组的发现可能会指出一种可能有用的特定药物组合的方法。她和她的合作者现在正在用小鼠模型和小鼠体内生长的患者源性肿瘤来测试这种联合疗法。

该研究还表明，高拷贝数变异是范可尼贫血患者基因组结构重排的结果，当细胞在细胞分裂过程中无法正确修复被醛破坏的DNA时，这种重排就会出现。科学家们观察到，这些患者的肿瘤经常表现出这种结构变异，DNA片段出现在错误的地方或完全丢失。

该团队还设计了一种疾病的小鼠模型，其中肿瘤缺乏DNA修复所必需的范可尼贫血基因之一。他们发现这些肿瘤的结构变异数量增加，证实了DNA修复功能的缺乏使细胞容易获得结构变异并导致拷贝数变化。

在进行这些实验时，研究小组得到了一个惊喜:不能修复DNA的肿瘤显著增长。仔细分析肿瘤细胞也显示出它们可能更具移动性，这也是为什么范可尼贫血患者的细胞更容易离开其原始组织并转移的另一个线索。Smogorzewska认为，其中一些特征仍然需要更好地理解，可以用于开发新的治疗方法来治疗范可尼贫血的癌症患者。

与吸烟和酗酒有关

当研究人员询问如何利用范可尼贫血的发现来理解普通人群中的散发性癌症时，事情变得更加有趣了。他们从一个庞大的公共数据库——癌症基因组图谱(TCGA)中检索了散发的HNSCCs的基因组数据，并表明这些肿瘤在其基因组中也具有一系列的结构变异数。

此外，吸烟史与结构变异的数量之间存在相关性:患者吸烟越多，在其肿瘤中检测到的变异越多。Smogorzewska说，数量最多的肿瘤也有酒精暴露增加的迹象，这意味着饮酒和吸烟都会使身体受到醛类物质的影响，它们可能以与范可尼贫血相似的机制引发癌症。

她说:“我们认为吸烟和饮酒导致HNSCC肿瘤的部分原因是它造成的与醛相关的DNA损伤超过了细胞修复的能力。”“因此，没有范可尼贫血的人的细胞表现得好像也有dna修复缺陷，导致了相同的突变谱。”

Smogorzewska还强调，如果没有与范可尼贫血患者、他们的家人、众多医生和许多收集、测序和分析患者肿瘤复杂基因组的研究人员的合作，这些研究是不可能完成的。

她说:“患者参与研究、合作以及许多基金会的支持，使我们能够做出根本性的发现，这些发现改变了我们对头颈癌的看法，以及我们将来如何预防或治疗它。”