罕见的人类肠道疾病是由于蛋白质合成减少

中国杭州浙江大学医学院的李云飞及其同事的一项新研究表明，发育中的肠道细胞中蛋白质合成的减少会导致一种罕见的遗传疾病，而一种廉价的营养补充剂可能有助于逆转这种减少。这一发现发表在11月1日的开放获取期刊上公共科学图书馆生物学这是对这种疾病的发病机制的认识的一个进步，并可能导致新的治疗方法。

法因戈尔德综合征1型会导致发育中的多种问题，包括骨骼和神经系统，但对患者生活影响最大的症状是肠闭锁，即胃肠道发育不完全。这种疾病是由Mycn基因的功能丧失突变引起的，该基因编码一种调节许多基因活性的关键转录因子，但迄今为止还没有发现动物模型研究这种损失的影响。

作者通过使用CRISPR基因组编辑来删除斑马鱼的一部分Mycn基因，从而创建了这个模型，斑马鱼的肠道发育与人类有重要的相似之处。他们发现，由此导致的基因活性的丧失导致肠道尺寸的急剧减小，无论是长度还是折叠，都使肠道具有巨大的吸收表面积。在发育中的肠道中，在一个特别受影响的亚群细胞中，他们发现许多核糖体基因显著下调，导致基因翻译和表达减少蛋白质合成．

尤其受影响的是mTOR信号通路中的基因，它是蛋白质合成的核心调节因子;用mTOR抑制剂对野生型斑马鱼进行治疗，重现了Mycn突变体中出现的肠道发育缺陷。当作者用亮氨酸(一种已知能激活mTOR通路的氨基酸)处理突变鱼时，结果是突变鱼的肠道大小部分正常化。

“我们的研究表明，在胚胎发育这为法因戈尔德综合征1型患者的肠道症状提供了一种可能的治疗策略，尽管在人类肠道类器官系统中进行确认是必不可少的。”

第一作者李云飞和程涛补充说:“由Mycn缺乏症引起的法因戈尔德综合征已经[已知]了几十年;然而，法因戈尔德综合征1型导致胃肠道闭锁的机制尚不清楚。我们开发了一个Mycn突变斑马鱼模型，该模型概括了法因戈尔德综合征1型的关键表型，也为法因戈尔德综合征1型提供了一种可能的治疗策略。”