科学家开发rna靶向策略修复ALS和痴呆的遗传原因

佛罗里达大学(UF)斯克里普斯生物医学研究所的科学家们已经开发出一种潜在的药物，可以通过消除致病RNA片bob88体育平台登录段来治疗ALS和痴呆症的主要原因。这种化合物在实验室中恢复了神经元的健康，并拯救了患有这种疾病的老鼠。

本周的科学杂志描述了这种潜在的药物美国国家科学院院刊．该药物的主要发明者、佛罗里达大学斯克里普斯化学系主任马修·迪斯尼教授说，它被设计成药丸或注射剂。他说，重要的是，实验表明，这种化合物足够小，可以穿过血脑屏障，这是其他方法无法克服的障碍。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)会逐渐破坏控制肌肉的神经元，导致肌肉损失加剧，最终导致死亡。这种突变是遗传性肌萎缩性侧索硬化症的主要原因，被称为“C9开放阅读框72”或C9orf72。这种突变还会导致一种形式的额颞叶痴呆，这是一种脑部疾病，会导致大脑额叶和颞叶萎缩萎缩，导致性格、行为和语言的改变，最终导致死亡

C9orf72突变的特点是在9号染色体上扩增了遗传密码GGGGCC的6个“字母”，可能重复65到数万次。当这种突变的RNA片段出现时，它会导致有毒蛋白质的产生，这些蛋白质会使受影响的神经元生病并最终死亡。迪斯尼实验室开发的这种化合物以携带这些遗传指令的RNA为目标，从而阻止有毒蛋白质在细胞中组装。

“这种化合物通过结合并利用自然细胞过程来消除致病RNA，通过提醒细胞的降解机制将其作为废物处理，”迪斯尼说。

他补充说，可以想象，这种方法可以用于其他无法治疗的神经系统疾病，其中有毒RNA起作用。

这篇论文的第一作者是杰西卡·布什，她是佛罗里达大学斯克里普斯分校斯卡格斯化学与生物科学研究生院的一名研究生，在迪士尼实验室工作。其他合著者包括杰克逊维尔梅奥诊所的伦纳德·佩特鲁切利博士和拉斐尔·本哈莫，他曾是迪斯尼实验室的博士后研究员，现在是耶路撒冷希伯来大学的教员。

布什说:“这是从斯克里普斯研究所(Scripps Research)的Calibr文库中大量化合物中鉴定出来的，该文库由11,000个类似药物的分子组成。”

从最初的筛选中，他们发现了69种抑制有毒C9突变翻译的化合物。然后，他们通过去除那些不能通过的化合物来进一步提炼这些化合物血脑屏障根据尺寸、重量、结构等因素。这产生了16个候选化合物，其中一个被选中进一步细化基于其效力和结构简单性。

布什说:“对ALS患者的神经元和体内模型进行的一系列测试表明，化合物1有选择性地、强烈地与有毒RNA结合，迫使其通过人体自身的自然过程被降解。”

在约翰霍普金斯大学医学院神经退行性研究实验室接受渐冻症治疗的患者捐赠了皮肤样本用于研究目的。这些皮肤细胞在基因上被还原成干细胞之后，迪士尼的团队对这些细胞进行了几个月的处理，使其发育成神经元。

布什说:“四个不同患者的细胞被用于评估，所有这些细胞都显示出已知ALS标记物的剂量依赖性减少，同时没有脱靶效应。”

他们还在饲养了C9orf72突变的老鼠身上测试了这种化合物，这些老鼠表现出了ALS的典型行为和血液标记。这些小鼠在两周内每天接受治疗，之后小鼠的疾病标志物显著减少，健康状况有所改善。

迪斯尼说，下一步将进一步研究这种化合物对细胞健康和C9渐冻症啮齿动物模型的影响。他说，迄今为止的证据表明，这种方法代表了RNA药物发现领域的一个显著进步。

“我们首次证明，你可以制造出大脑渗透分子，消除有毒基因产物，”迪斯尼说。“事实上，我们在ALS中强调了这一点，表明这可以成为其他神经系统疾病的通用方法，包括亨廷顿舞蹈症、各种形式的肌肉萎缩症等。”