SSRIs，像百忧解，Lexapro是怎么起作用的?问问果蝇
这是一只果蝇。
这是一只吃了药的果蝇。
有问题吗?
好吧，你可能至少有两个问题:第一，为什么有人会给果蝇吃药?还有，作为后续问题，你怎么知道药物是否有效?
这些问题的答案可以在弗吉尼亚大学吉尔·文顿的实验室中找到。她是化学系的主任，是使大脑流动的液体方面的专家。
十年前，她的团队是第一个插入的微型传感器进入果蝇的大脑来追踪单个化学分子的活动。现在，她监督的研究正在阐明某些药物如何在人脑的黑暗中对抗抑郁症。
在其他分子中，该实验室已经开始研究血清素的路径。这种化学物质是大脑和全身的重要信使。人们认为，情绪、睡眠和食欲(包括食物和爱情)等重要功能在很大程度上依赖于我们的自我调节能力。
当我们的大脑不能正常工作时，医生通常会求助于选择性血清素再吸收抑制剂或SSRIs。药物经过品牌名称比如百忧解和Lexapro，它们通常用于治疗焦虑和抑郁。
“SSRI作用于大脑中的蛋白质被称为‘血清素转运体’，”Venton说。“转运体的基本工作是将血清素带回神经细胞。SSRI起作用的方式是，它说，‘不再清除血清素。就让它呆在外面吧。”因为当它在大脑中时，它可以发出更多的信号。”
超过13%的成年人(超过3000万美国人)服用SSRIs。
文顿说:“目前在血清素领域有很多争议。”“多年来，我们一直在服用这些攻击血清素系统的药物，希望它们能提高你的血清素水平。但抑郁症患者的血清素水平真的很低吗?我们不知道，我们也没有一个真正好的方法来衡量人类的这种能力。”
在寻找答案的过程中，曾经令人讨厌的果蝇登场了。
“到我的客厅来，”科学家说
从文顿的角度来看，常见的果蝇——黑腹果蝇——有很多的幼虫——呃，爱。
“信不信由你，果蝇的大脑和人类的大脑有很多相似之处，”她说。
这些无脊椎动物的大脑只有4对染色体(而人类有23对)，与我们自身的处理能力相去甚远。然而，这种苍蝇75%的基因与人类相同，而且它们的化学途径在很大程度上是相同的。
其结果是一个研究模型，既易于研究，又对预测人类非常有用。
自1923年托马斯·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)首次获得诺贝尔奖以来，黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)在科学实验中有着悠久的历史。摩根证明了父母如何将特征遗传给后代。至少对研究人员来说，果蝇的好处是寿命相对较短，但繁殖速度快，数量多。这意味着实验可以在快速变化中进行。科学家可以在几周而不是几个月或几年的时间内得出可靠的结论。
文顿知道，如果科学家们能找到方法，那么神经科学也可以从苍蝇告诉我们的信息中获益。
“我们是化学家，但我们在神经科学领域工作，所以这自然让我们有点奇怪，但也令人兴奋，”她说。“我们的实验室开发了这些微小的电化学传感器，我们将它们放入大脑的目的是了解大脑如何工作的基本机制，以及在疾病期间它是如何出错的。”
高度敏感的研究
第一次测量是在这里与弗吉尼亚大学生物学家杰伊·赫什和巴里·康德隆合作完成的。
然而，如今，该大学与橡树岭国家实验室合作，用激光打印聚合传感器，以达到所需的精确大小和形状。直径约7微米，尖端很小——比人的头发还小。电极在制作完成后经过高温加热，形成碳纤维，使传感器能够导电。
与此同时，弗吉尼亚大学的研究人员在文顿的实验室里培育果蝇。
他们使用了一种叫做“光遗传学”的技术，这种技术可以使某些神经化学物质，如血清素，在暴露在红光下时传输。光线激活了果蝇体内一种与酵母相关的蛋白质。
这有助于博士后研究人员和研究生(在某些情况下，可能会提供帮助的高级本科生)将电极放在正确的位置。
但首先，他们必须移除苍蝇的腹侧神经束——通常是幼虫的形式——以便接触到神经元特异性组织。手术是在高倍显微镜下进行的。
在为研究做准备的过程中，研究人员通常会在果蝇的食物中加入药物滴。
一旦研究开始，研究人员通过向探针引入电荷来刺激受药物影响的神经元，探针被包裹在一层玻璃护套中进行绝缘。然后，快速扫描设备将电压和电流的变化转化为有用的图表。
随着时间的推移，该实验室探索了从多巴胺在果蝇模拟帕金森病中的作用到腺苷如何在中风中发挥作用的一切。
“我们仍然是唯一知道如何将这些传感器放入果蝇大脑的人，”文顿说。“我想大多数人会认为，拿一只果蝇做任何测量都是不可能的。
“最近，我们选取了仍然活着且醒着的苍蝇，在给它们喂食糖时观察它们的多巴胺水平。就连我自己都对我们能做到这一点感到惊讶。”
让苍蝇嗡嗡叫
如何让果蝇抑郁?你可以告诉它们只有6到15天的寿命，或者你可以像杰斐逊研究员和博士生凯利·邓纳姆那样，改变它们的进食习惯，并监测它们的运动方式。
这就是Dunham为实验室最近的首次SSRI研究准备幼虫标本的方法。她是这项研究的主要作者，今年夏天和文顿一起发表在了神经化学杂志．
特别是，该研究观察了四种常用SSRIs的再吸收和释放特性。
“虽然它们是一个叫做SSRIs的集体，但它们都有不同的作用机制，”她指出。
无论如何，有两件事可能是总体上发生的:“对于抑郁症患者，医生认为最大的问题是血清素重新吸收过快，没有留在大脑中，或者血清素水平太低，”邓纳姆说。
那么哪一种SSRI在解决这些问题上做得最好呢?
两种药物，艾司西酞普兰和西酞普兰，都增加了血清素的释放，减缓了再吸收。
但Dunham和Venton说，这些结果有一些细微差别——禁止任何一种药物被宣布为明显的“赢家”。
比较ssri类药物
从公众的角度来看，似乎所有SSRIs的作用方式都大致相同。但这并不是Dunham和Venton观察到的。
艾司西酞普兰(其商品名称为Lexapro)和帕罗西汀(帕罗西汀的品牌名称为Paxil)在所有剂量下都增加了大脑的血清素浓度，但效果明显不同。
“帕罗西汀的再吸收速度比Lexapro快，”Dunham说。“帕罗西汀以非常高的亲和力与血清素传递素结合，浓度非常高。我们认为，与Lexapro相比，它的作用机理不同。”
与这两种药物相比，西酞普兰(Celexa)在研究中表现出相对较低的血清素浓度增长，尽管也会减缓再吸收。
最后，美国批准的第一个SSRI药物氟西汀(百忧解)并没有增加血清素的浓度，至少在有限的研究期间是这样。
“我们认为百忧解对再吸收的影响更大，”邓纳姆说。“你可能需要服用很长一段时间才能改变大脑的化学成分。”
她说，仅根据这项研究，不可能对这些药物的可取性进行排名。人们的基因和个人状况不同。它们在药物治疗后的改善程度不同，在某些情况下，还会产生不同的副作用。
还需要更多的研究，但这是一个开始。
文顿实验室的后续学生将测试SSRIs抗突变羟色胺转运体德纳姆和文顿希望能有效地模仿人类的一些基本基因变异。
邓纳姆说，这些和其他抗抑郁药物的作用机制很重要，因为目前的处方可能是偶然的。
当然，我们的目标是为每个独特的患者提供最安全有效的药物。
“我希望这项研究能引发人们对抗抑郁药物治疗的讨论，”她说。“最常见的情况是，医生开了一种药，没有办法了解他们认为什么对病人最有效。患者可能需要尝试两到三种药物才能找到答案。”
研究的未来
邓纳姆是田纳西州库克维尔人，本科就读于田纳西理工大学。她目前正在调查氯胺酮对果蝇．这种SSRIs的替代品被认为可以帮助那些患有难治性抑郁症的人——通常是一次服用，而不是长时间持续服用。
她说，在她的非科学家朋友中，她听到很多关于恐怖电影《苍蝇》(the Fly)的笑话。
虽然她将在春天从弗吉尼亚大学毕业，但邓纳姆将继续在大学里学习。她明年将担任博士后研究员，并教授一门关于实证研究和抗抑郁药物历史的本科课程，这是新课程的一部分。对这门课程产生影响的是弗吉尼亚大学的社会学课程“百忧解文化”，由约瑟夫·戴维斯教授。
德纳姆只是实验室众多成功案例中的一个。在文顿大学工作的学生通常会在学术界或私营企业获得成功。
莱斯顿大学的大三学生利亚·魏茨曼(Leah Weizman)去年夏天在默克公司(Merck)工作，明年夏天与礼来公司(Eli Lilly)合作一个项目，部分原因是她在实验室获得的经验。
至于她自己的道路，文顿的整个职业生涯都是在弗吉尼亚大学度过的，她说，那里培养了她成为她想成为的那种化学家。她的使命是继续这样做，为追求自己发现的学生提供资源。
她说:“我选择弗吉尼亚大学做助理教授，因为他们愿意让我作为一个化学家做跨学科研究。”“伙计，我喜欢研究。到目前为止，我工作中最棒的部分是在我的研究实验室里和学生们一起工作。看到他们在个人和专业上的发展真的很有成就感。”
文顿在10月的颁奖典礼上获得了2022年测量科学进步奖，这是一项很少有科学家获得的国际荣誉，对他来说，蝇类研究的未来不会止步于一个传感器。
“大脑会产生一种分子混合物，而我们目前还不知道如何研究多重分析物，”她说。“在未来的5年或10年里，我将把我的实验室转变为同时做多件事。这需要新的工具和新的方向。我们将用传感器跟踪一到两个分子，用显微镜和光跟踪一到两个分子。”
“当我们到达那里时，”她说，“我认为我们会发现某些药物，如SSRIs的影响比我们以前知道的要大得多。然后药物公司将会非常感兴趣。”
