2022年11月7日

未开发的基因组控制区是发现罕见疾病病因的关键

科学家们在一部分基因组中发现了一种罕见疾病的原因，这在医学遗传学中尚未得到很大程度的探索。埃克塞特大学(University of Exeter)的一个研究小组发现，在一个控制基因组活动、开启或关闭基因的区域中，基因发生了变化。通过这样做，他们找到了一把钥匙，可以解开罕见疾病的其他原因。

这一发现发表在自然遗传学这是一种非常罕见的仅由外显子组以外的变化引起的疾病，外显子组是基因组中编码基因的区域。这也是第一次发现改变会影响一种被称为hk1的基因，这种基因通常在相关的身体组织中不起作用，在这种情况下，就是胰腺。

到目前为止，科学家们通常已经对患有糖尿病的个体中描述所有基因遗传密码的基因组部分进行了测序罕见的疾病．他们这样做是为了寻找DNA中的变体，这些变体会影响一种已知在疾病相关器官中起重要作用的蛋白质。一个很好的例子是在新生儿糖尿病在美国，基因变异会破坏胰腺蛋白胰岛素的功能，导致高血糖。

埃克塞特大学的研究小组对先天性高胰岛素症的遗传原因进行了更复杂的研究。与糖尿病相比，这种情况会导致婴儿从胰腺分泌过多的胰岛素。这意味着婴儿出生时可能会非常大，并遭受与低血糖相关的问题。如果这种情况没有得到适当的治疗，大脑可能会缺乏重要的燃料，从而导致学习困难，甚至死亡。

到目前为止，科学家们还无法在多达一半的先天性高胰岛素症婴儿中找到这种情况的遗传原因，这是治疗方法稀缺的原因之一。有限的药物通常不起作用，有时意味着患者不得不忍受他们的胰腺被切除。这通常不能治愈疾病，在某些情况下还会导致糖尿病。

现在，由埃克塞特大学的萨拉·弗拉纳根博士领导的团队已经开辟了新的领域——为家庭提供了答案，并为研究许多难以捉摸的罕见疾病的原因开辟了新的途径。

弗拉纳根博士解释说:“我们一直在努力弄清楚这50%没有已知遗传原因的先天性高胰岛素血症的婴儿到底发生了什么。多年来，我们一直在寻找基因缺陷，但令人沮丧的是，它仍然难以捉摸。”

利用最先进的技术，该团队对17名病因不明的先天性高胰岛素血症患者的基因组进行了测序，揭示了一个启示——导致这种疾病的遗传变异并不是发生在蛋白质中，而是发生在一个“调节开关”中，这个“调节开关”对开启和关闭胰腺中的蛋白质非常重要。

遗传变异的影响是HK1在先天性高胰岛素症患者的胰腺中被打开。这种即使在血糖水平较低的情况下也能产生胰岛素的基因通常在胰腺中被关闭。但研究小组发现它是活跃的，这意味着它可以将血糖降低到危险的水平。研究一组独特的胰腺组织证实了这一假设。

弗拉纳根博士说:“能够为那些迫切想知道孩子病情原因的父母提供答案，是非常重要的。”“现在HK1变体已经被发现，常规基因组测序正在进行生病的孩子将是在临床诊断时检测它们的完美方法，从而改善结果。这些发现也为改善这种情况的治疗铺平了道路，开发抑制HK1的药物，从而抑制胰岛素的产生，这是一种真正的可能性。”