我们遗传信息中的病毒RNA序列导致干扰素驱动的自身免疫
先天免疫系统对抗感染因子，警报信使干扰素在其中起着核心作用。然而，如果干扰素是在没有感染的情况下产生的，它会导致自身免疫性疾病。波恩大学医院(UKB)和德累斯顿工业大学(TU)的研究人员通过研究罕见的自身免疫性疾病Aicardi-Goutières综合征，研究了一种潜在的机制，并破译了不受控制的干扰素产生的驱动力。他们的研究发表在实验医学杂志(JEM)．
如果我们的先天免疫系统通过传感器识别病毒遗传信息，就会产生警报信使I型干扰素。它是一种非常强的免疫细胞激活剂，因此在防御许多病原体时必不可少，而不仅仅是病毒。然而，如果干扰素分泌过多，或者分泌时间过长，过度激活的免疫系统就会攻击健康的细胞——这是对实际上良好的免疫反应的附带损害。此外，传感器的病毒遗传信息大部分与我们自己的DNA和RNA相似。
为了防止这种对我们自身遗传物质的错误识别，每个细胞中都有安全机制。如果这些都失败了，干扰素就会在没有病毒感染导致炎症的情况下产生。这种由不受控制的先天免疫激活驱动的无菌炎症，已被确定为驱动胶原蛋白疾病的一个因素，如系统性红斑狼疮(系统性红斑狼疮)。
“像狼疮这样的疾病很难研究，因为涉及到很多基因。但由于细胞自身核酸的识别而产生干扰素的机制也发生在罕见的单基因中自身免疫性疾病它可以精确地赋值给a基因缺陷UKB临床化学和临床药理学研究所的研究小组负责人Rayk Behrendt教授说。
细胞中DNA和RNA的识别是耦合的
来自波恩大学医学院和德累斯顿技术大学的研究小组利用这一点，在小鼠模型中仔细研究了Aicardi-Goutières综合征。这种干扰素驱动的单基因自身免疫性疾病是由基因的失活突变引起的，这些基因可以降解细胞核酸，从而防止先天免疫系统的传感器被过度激活。其中一个基因被称为SAMHD1，它调节细胞核中DNA的复制和修复。因此，以前认为，在受影响的个体中，DNA驱动了这种疾病。
“然而，我们现在表明，与之前的预期相反，细胞RNA的识别是最重要的驱动力不受控制的干扰素产生背后的原因，”Behrendt教授说。“在这方面，似乎主要是来自我们基因组中编码的病毒的rna发挥了作用。这些序列构成了我们遗传物质的40%左右。”
DNA识别能力的丧失会抑制细胞免疫系统
但为什么这么长时间以来，人们一直认为samhd1缺陷细胞中的DNA会激活干扰素系统?很长一段时间以来，人们都知道，即使是健康的细胞也会产生一点干扰素:所谓的“强直性干扰素信号”。这导致了一个事实，许多基因产物这种“抗病毒药物”总是以低浓度存在，并允许细胞快速启动免疫反应。这包括许多核酸传感器，如那些识别细胞质中的RNA。
研究小组观察到，强张性干扰素是通过DNA传感器cGAS激活的，cGAS可以识别细胞核中遗传信息的载体细胞DNA。如果这个DNA传感器被关闭，细胞不仅对DNA，而且对细胞或病毒RNA都变得盲目。这是因为缺乏紧张性干扰素会减少RNA传感器的数量，而RNA传感器是抗病毒免疫系统的一部分。”
“因此，如果你使samhd1缺陷细胞中的DNA传感器cGAS失活，看起来DNA导致了疾病，因为它是由DNA引起的干扰素已经一去不复返了。实际上，细胞根本看不到细胞自身的非自然RNA，”德累斯顿工业大学免疫学研究所的博士后蒂娜·舒曼说。
内源性逆转录病毒在我们的细胞中做什么?
Behrendt教授的动机是更好地了解这种类型的无菌性炎症疾病的原因，以创造新的治疗方法。例如，SAMHD1的缺乏似乎是癌细胞形成的一个驱动因素。
因此，来自波恩的研究人员想要澄清为什么RNA的积累来自内源性逆转录病毒发生在samhd1缺陷细胞中。此外，他还想弄清是什么激活了cGAS健康的细胞从而引起免疫系统的基本警报，这对我们来说是至关重要的。
