WTAP调节iBAT的出生后发育和产热

肥胖是全球最严重的健康问题之一。肥胖会增加糖尿病、心血管疾病、脂肪肝疾病和某些癌症的风险，影响着全球数十亿人。

肥胖的原因是身体之间的不平衡能量摄入而且能量消耗，增加能量消耗是治疗肥胖的有效方法。棕色脂肪组织(BAT)通过解偶联蛋白1 (UCP1)分散线粒体电化学梯度产生热量。

研究表明，成年人也有功能性ucp1阳性棕色脂肪细胞，冷刺激激活BAT导致脂肪量减少。因此，识别促进BAT发育和功能的靶向因子是治疗肥胖的一个有吸引力的策略。

上个世纪的早期研究表明，在啮齿动物中，棕色脂肪细胞经过出生后发育成熟并获得功能。环境温度在这一过程中起着关键作用。相对较低的环境温度(22℃~ 24℃，而子宫温度为37℃)显著促进新生幼崽Ucp1的表达和BAT的生长。

热中性环境(36℃)显著损害BAT的出生后发育。相反，低温(16℃)饲养的新生大鼠BAT生长较快，线粒体含量较高。这些结果表明，相对低温对BAT的出生后发育至关重要。然而，分子机制在很大程度上是未知的。

近日，哈尔滨工业大学的郑晨博士和他的团队在生命的新陈代谢题为“WTAP调节产后发育棕色脂肪组织通过稳定小鼠的METTL3。”本研究证明Wilms' tumor 1- associated protein (WTAP)在BAT出生后发育成熟中起着至关重要的作用。

WTAP是一种RNA结合蛋白，与METTL3相互作用，作为m的调节亚基⁶一个写入机器，并调节m⁶mrna的修饰和可选剪接。研究人员在本研究中发现，出生后BAT中WTAP的表达显著增加。

UCP1蛋白水平也表现出与WTAP(本研究)和METTL3相似的表达模式。在成人BAT中，WTAP蛋白水平明显高于腹股沟白色脂肪组织(iWAT)和附睾白色脂肪组织(eWAT)。这些数据表明WTAP可能在肩胛间BAT (iBAT)的出生后发育中发挥重要作用。

为了进一步确定WTAP是否调节iBAT出生后发育，研究人员通过将WTAP -floxed小鼠与Ucp1-iCre杂交，生成了bat特异性WTAP敲除(WTAP - bko)小鼠转基因小鼠，将IRES-Cre插入外显子6和3'UTR之间，使UCP1和iCRE同时表达，但表达水平较低。Ucp1-iCre已被证明能在5日龄时特异性地删除iBAT中的基因。

Wtap-BKO小鼠的iBAT形态在大约10 d龄后出现异常、肿大、“变白”的现象。BAT中WTAP缺乏的成年小鼠表现出体温过低，并屈服于急性冷挑战。这些结果表明，WTAP在出生后iBAT的发育中起着至关重要的作用，而WTAP的缺失严重损害了这一过程，并导致冷不耐受和能量消耗降低。

研究人员之前的一项研究表明，METTL3是一个关键的m⁶一种RNA甲基转移酶，在iBAT的出生后发育中也起着至关重要的作用，Mettl3-BKO小鼠表现出异常、肿大和“白化”的BAT，这与Wtap-BKO小鼠观察到的BAT非常相似。WTAP在BAT中也与METTL3相互作用，表明WTAP可能通过调节METTL3来调节BAT的出生后发育。

进一步的研究表明，bat特异性敲除Wtap降低了METTL3蛋白的稳定性，从而进一步导致m的降低⁶Prdm16和Pparg基因的修饰与表达。在Wtap-BKO小鼠中，bat特异性的Mettl3过表达通过修复PRDM16、PPARγ和UCP1的表达降低，从而挽救了Wtap-BKO小鼠受损的能量消耗和产热功能。

综上所述，这些结果表明WTAP通过调节METTL3蛋白的稳定性在iBAT出生后发育和产热中发挥重要作用。