研究发现了阿尔茨海默病损害大脑某些部分的原因

记忆丧失通常是阿尔茨海默病的第一个迹象，随后是混乱和思考困难。这些症状反映了脑组织损伤恶化的典型模式。有毒的蛋白质簇首先集中在大脑的颞叶(记忆区)，然后扩散到大脑中对思考和计划很重要的部分。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员的一项研究揭示了为什么大脑的某些部分特别容易受到阿尔茨海默病的损害。这归结于APOE基因，它是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。他们发现，APOE最活跃的大脑区域是遭受损伤最严重的区域。

该研究结果发表在11月16日的《美国科学》杂志上科学转化医学，有助于解释为什么阿尔茨海默病的症状有时会有所不同，并强调了阿尔茨海默病尚未被研究的一个方面，这表明尚未发现的生物机制可能在该疾病中发挥重要作用。

“有一些罕见的、非典型的阿尔茨海默氏症，人们首先会发展语言或视力问题而不是记忆问题，”资深作者Brian A. Gordon博士说，他是医学院Mallinckrodt放射学研究所的放射学助理教授。

“当你扫描他们的大脑时，你会看到语言或视觉区域受损，而记忆区域受损较少。患有非典型阿尔茨海默氏症的人通常会被排除在研究之外，因为研究一个每个人都有相同症状的群体更容易。但这种异质性告诉我们，关于阿尔茨海默病是如何以及为什么会以这种方式发展的，我们仍然有很多事情不了解。肯定是有原因的大脑区域被伤害而不是别人，我们还不知道原因。我们发现的每一个关于这种疾病的谜团都让我们更接近我们需要解决的问题。”

阿尔茨海默病始于一种被称为β淀粉样蛋白的大脑蛋白质。这种蛋白质在人们出现神经问题的最初迹象前20年或更早就开始形成斑块。经过多年的淀粉样蛋白积累，另一种脑蛋白tau开始形成缠结。不久之后，受影响区域的组织开始枯萎和死亡，认知能力开始下降。

为了了解为什么阿尔茨海默氏症的脑损伤会发生在它发生的地方，戈登和他的同事——包括第一作者Aylin Dincer，戈登实验室的技术人员——研究了350名志愿者，他们通过医学院的查尔斯F.和乔安妮奈特阿尔茨海默氏症研究中心自愿参加记忆和衰老研究。研究人员对参与者进行了脑部扫描，以便测量淀粉样斑块和tau蛋白缠结的数量和位置，以及大脑各个区域的体积。

研究人员将志愿者体内蛋白质团块和组织损伤的模式与载脂蛋白e和其他与阿尔茨海默病相关的基因的基因表达模式进行了比较，这是艾伦脑科学研究所(Allen Institute for Brain Sciences)编制的人脑基因表达的详细地图。

“在你看到APOE高表达的地方，和你看到tau缠结和组织损伤同时也是心理和脑科学助理教授的戈登说。“不仅仅是载脂蛋白e。如果你观察，比如说，与阿尔茨海默病相关的前20个基因，它们都在颞叶中以相似的模式表达。这些区域有一些本质上的不同，使它们容易受到阿尔茨海默氏症的脑损伤，这种差异可能从出生开始就存在，并受到一个人的基因的影响。”

每个人都携带某种版本的载脂蛋白e基因，但携带载脂蛋白4变体的人患阿尔茨海默病的可能性是普通人群的12倍，而且年龄更小。阿尔茨海默病的研究人员早就知道APOE4会增加蛋白质的积累β淀粉样蛋白在人们的大脑里。David Holtzman医学博士、Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神经学杰出教授及其同事研究了出现tau蛋白缠结但没有淀粉样斑块的小鼠，他们发现APOE4也会增加tau蛋白造成的损伤，即使没有淀粉样蛋白存在。

为了评估APOE的高风险变体对tau相关脑损伤的影响，研究人员将每个参与者分为携带或不携带高风险变体，并分析他们大脑中的蛋白质簇和萎缩。

“APOE4携带者更有可能开始积累淀粉样蛋白，这使他们走上了阿尔茨海默氏症的道路，”戈登说。“然后，对于相同数量的淀粉样蛋白，它们会得到更多τ缠结，这会导致更多的萎缩。这是对大脑的双重打击。”

在未来的工作中，戈登和同事们计划探索基因表达模式与非典型阿尔茨海默氏症患者tau损伤模式之间的关系。

“当我们看到有人出现视力问题时，是否有一种特定的基因特征与大脑中受损的区域相对应?”戈登问道。“我们想知道为什么有些人有这些改变的模式，这对阿尔茨海默病的发展意味着什么，以及如何治疗。”