大脑轴突的肿胀可能是阿尔茨海默病的真正元凶

大脑轴突的肿胀可能是阿尔茨海默病的真正元凶
Pld3缺失导致轴突球状体减少,改善神经回路功能。a,被编码Pld3或对照sgrna的AAV病毒感染后,基底前脑中向皮层投射的胆碱能神经元示意图(左)。右,双光子图像显示从基底前脑(红色)投射出的基底前脑轴突(红色)与gcamp6f标记的皮层神经元(绿色)混合在一起。比例尺,100 μm。b, gcamp6f标记皮层神经元的代表性双光子图像(紫色点)。比例尺,50 μm。c,单个皮质神经元的原始钙痕迹示例。d, 30分钟成像过程中单个神经元的单细胞峰值计数。每个点代表同一只老鼠中所有细胞的平均刺突数。小提琴图显示了所有单个神经元的spike计数分布。 e, Pairwise mutual information grouped by the distances between neurons. Data are mean ± s.e.m. Two-way analysis of variance was used to compare between groups. f, Neuron cluster size distributions classified by activity patterns (Louvain clustering; Methods). g, Quantification of population entropy (a measurement of temporal variance of the firing pattern) from each mouse imaged. For d,e and g, n = 4, n = 4 and n = 6 mice in the WT group, 5xFAD with control sgRNA group and 5xFAD with Pld3 sgRNA group, respectively. For f, n = 67, n = 21 and n = 45 clusters in the WT group, 5xFAD with control sgRNA group and 5xFAD with Pld3 sgRNA group, respectively. For d,f and g, statistical analysis was performed using one-way analysis of variance to compare among groups and the P values indicate a post hoc comparison between the groups, with Sidak’s correction for multiple comparisons. For d and g, the bars indicate the group mean. Credit:自然(2022)。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 05491 - 6

大脑中淀粉样斑块的形成是阿尔茨海默病的一个标志。但迄今为止,旨在减少这些斑块积累的药物在临床试验中充其量只能产生喜忧参半的结果。

然而,耶鲁大学的研究人员发现,由这些斑块的副产物引起的肿胀可能是这种疾病使人衰弱症状的真正原因,他们在11月30日的杂志上报道自然.他们发现了一种生物标志物,可以帮助医生更好地诊断阿尔茨海默氏症,并为未来的治疗提供靶点。

根据他们的发现,每种形成可导致沿数百个轴突(连接大脑的细细胞线)的球形肿胀堆积在淀粉样斑块沉积物附近。肿胀是由细胞内逐渐积聚的细胞器引起的研究人员发现,这些细菌可以消化细胞废物。研究人员说,随着肿胀的扩大,它们可以使正常的电信号从大脑的一个区域传输到另一个区域变得迟钝。

研究人员说,这种溶酶体的堆积导致轴突肿胀,进而引发痴呆的毁灭性影响。

“我们已经确定了阿尔茨海默氏症的一个潜在特征,它对大脑回路有功能上的影响,每个球体都有可能破坏数百个神经元轴突和数千个相互连接的神经元的活动,”耶鲁大学医学院神经学和神经科学教授、该研究的资深作者、尼古拉斯·格鲁岑德勒博士、哈利·m·齐默尔曼博士和尼古拉斯·维奥拉·斯皮内利博士说。

此外,研究人员发现溶酶体中一种名为PLD3的蛋白质导致这些细胞器生长并沿轴突聚集在一起,最终导致轴突肿胀和导电破坏。

当他们使用从患有类似阿尔茨海默病的小鼠的神经元中去除PLD3,他们发现这导致了轴突肿胀的显著减轻。这反过来又使轴突的电传导正常化,并改善了大脑神经元的功能由这些轴突连接。

研究人员说,PLD3可能被用作诊断阿尔茨海默病风险的标志,并为未来的治疗提供一个靶点。

“也许有可能消除这种电子信号的故障通过靶向PLD3或其他调节溶酶体的分子,而不依赖于斑块的存在,”Grutzendler说。

更多信息:彭媛等,PLD3对阿尔茨海默病轴突球体和网络缺陷的影响,自然(2022)。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 05491 - 6
期刊信息: 自然

所提供的耶鲁大学
引用:沿大脑轴突的肿胀可能是阿尔茨海默病的真正罪魁祸首(2022,12月1日),2023年1月3日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-12-brain-axons-true-culprit-alzheimer.html检索
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