研究人员扩大了CAR-T疗法可以靶向的癌症类型
教会身体的免疫细胞识别和对抗癌症是医学的终极目标之一。在过去的二十年里，研究人员有没有开发出新的免疫治疗药物刺激病人的免疫细胞显著缩小甚至消除肿瘤。这些治疗方法通常侧重于提高肿瘤的杀伤能力细胞毒性T细胞．然而，这些治疗似乎只对一小部分病人他们的肿瘤里已经有T细胞了。2019年的一项研究估计在13%以下免疫疗法对癌症患者的疗效。
为了给更多的病人带来免疫疗法的好处，科学家们转向了合成生物学这是一个新的研究领域，旨在用新的、更有用的功能重新设计自然。研究人员一直在开发一种新型疗法，直接给患者一套新的T细胞用于攻击肿瘤的:嵌合抗原受体T细胞，简称CAR-T细胞。
作为一个肿瘤学医生和研究员在美国，我相信CAR-T细胞疗法有转变的潜力癌症治疗．它已经被用于治疗淋巴瘤而且多发性骨髓瘤在其他治疗失败的地方，它显示出了显著的有效率。
然而，针对某些类型的肿瘤(如肺癌或胰腺癌)的类似成功的发展速度较慢，因为它们对T细胞构成了独特的障碍。在我们的最新发表的研究在美国，我和同事们发现，在CAR-T细胞中添加一个合成电路可能会帮助它们绕过肿瘤设置的障碍，增强它们消除更多类型癌症的能力。
CAR-T细胞疗法是如何工作的?
CAR-T细胞疗法首先是医生从患者的血液样本中分离出T细胞。然后这些T细胞被带回实验室，在那里它们被基因改造以产生一种嵌合抗原受体，简称CAR．
car是一种合成受体，专门用于将T细胞从它们通常的目标中重新定向，让它们识别并专注于这些目标肿瘤细胞。CAR的外部是一个粘合剂，它可以让T细胞粘附在肿瘤细胞上。与肿瘤细胞结合可以激活经过改造的T细胞进行杀伤和生产炎性细胞因子这种蛋白质支持T细胞的生长和功能，并增强它们的抗癌能力。
然后，这些CAR-T细胞被刺激在7到10天内大量分裂，然后通过输注将其重新注入患者体内。输注过程通常在医院进行，临床医生可以在那里监测糖尿病的迹象过度活跃的免疫反应对抗肿瘤，这对病人来说是致命的。
驱使T细胞进入实体肿瘤
虽然CAR-T细胞疗法在血癌治疗中取得了成功，但在对抗胰腺癌和黑色素瘤等实体肿瘤癌症时却面临着障碍。与始于血液的癌症不同，这些类型的癌症生长成一个固体块，产生一种肿瘤微环境阻止T细胞进入肿瘤并引发免疫反应的分子、细胞和结构。在这里，即使是专门针对患者独特肿瘤的CAR-T细胞也无法接近它，从而抑制了它们杀死肿瘤细胞的能力。
对于合成生物学界来说，第一代CAR-T细胞疗法的失败是一个行动呼吁，开发一个新的合成受体家族，以应对实体肿瘤带来的独特挑战。2016年，我的同事在Lim实验室加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种新的合成受体，可以补充第一个CAR设计。这种受体叫做合成Notch受体，或synNotch，是基于Notch在体内的自然形态，Notch在许多物种的器官发育中起着重要作用。
与car类似，synNotch的外部有一个粘合剂，可以让T细胞粘附在肿瘤细胞上。与car不同，synNotch内部有一种蛋白质，当T细胞与肿瘤结合时，这种蛋白质就会被释放出来。这种蛋白质或转录因子使研究人员能够通过诱导T细胞产生特定的蛋白质来更好地控制T细胞。
例如，迄今为止，synNotch最有用的应用之一是使用它来确保工程T细胞仅在与肿瘤细胞结合时才被激活，而不是与健康细胞结合时。由于CAR可能同时与肿瘤细胞和健康细胞结合，并诱导T细胞杀死两者，我的同事设计的T细胞只在以下情况下被激活包括synNotch和CAR与肿瘤细胞结合。因为T细胞现在需要CAR和synNotch受体来识别肿瘤，这提高了T细胞杀伤的精度。
我们想知道是否可以使用synNotch来提高CAR-T细胞的活性实体肿瘤通过诱导它们产生更多的炎性细胞因子，如IL-2，使它们能够杀伤肿瘤细胞．研究人员已经尝试提供额外的IL-2来帮助CAR-T细胞清除肿瘤。而是因为这些细胞因子高毒性的在美国，患者对IL-2的安全耐受是有限度的，这限制了IL-2作为药物的使用。
所以我们设计了CAR-T细胞使用synNotch生产IL-2．现在，当CAR-T细胞遇到肿瘤时，它会在肿瘤内部而不是外部产生IL-2，避免对周围的健康细胞造成伤害。因为synNotch能够绕过肿瘤设置的屏障，它能够帮助T细胞增加并维持它们可以制造的IL-2的数量，使T细胞即使在不利的微环境中也能保持功能。
我们在患有胰腺癌和黑色素瘤的小鼠身上测试了用synNotch修饰的CAR-T细胞。我们发现，具有synnotch诱导的IL-2的CAR-T细胞能够产生足够多的IL-2来克服肿瘤的防御屏障并充分激活，完全消除肿瘤。虽然所有接受synNotch修饰CAR-T细胞的小鼠都存活了下来，但只接受CAR-T细胞的小鼠无一存活。
此外，我们的synNotch修饰的CAR-T细胞能够触发IL-2的产生，而不会对身体其他部位的健康细胞造成毒性。这表明，我们设计T细胞只在需要的地方产生这种有毒细胞因子的方法可以帮助提高CAR-T细胞对抗癌症的有效性，同时减少副作用。
下一个步骤
基本的问题是，这种在老鼠身上的作用如何转化为人类。我们的团队目前正在进行更多关于使用CAR-T细胞和synNotch来生产IL-2的研究，目标是进入早期临床试验，以检查其在胰腺患者中的安全性和有效性癌症．
我们的发现是如何进步的一个例子合成生物学使设计解决方案成为可能，以解决医学中最基本的挑战。
