基因突变可能导致唇裂和腭裂畸形

唇腭裂是最常见的先天性畸形之一，主要是由遗传原因引起的。虽然目前还不清楚哪些基因受到了影响，但由波恩大学领导的一项研究现在发现了新的相关性:在已知基因(如SPRY1)附近的新突变可能会导致疾病风险的增加。也有证据表明，转录因子肌肉素参与了因果关系。该研究结果已提前发表在该杂志的网络版上人类遗传学与基因组学进展．最终版本将很快发布。

在唇腭裂中，口腔区域的形成在手术过程中受损胚胎发育．迄今为止，已知超过45个遗传片段包含常见的风险变异。波恩大学医院人类遗传学研究所埃米·诺特小组负责人克斯汀·u·路德维希博士说:“我们现在还在其中两个区域发现了罕见变异的富集，特别是新的突变。”

研究人员进一步使用了新的数据分析方法来寻找转录因子肌肉素也发挥作用的证据。“这表明，面部肌肉的胚胎发育与唇腭裂有关，”路德维希团队成员、首席作者汉娜·齐格尔说。“这一点此前曾被怀疑过，但尚未得到证实。”

许多基因研究主要关注基因组中含有制造蛋白质代码的区域。路德维希说:“我们结合了不同的方法来解释98%不直接编码蛋白质的罕见变异。”

其中一种方法是观察转录因子可以结合的基因组区域。这些蛋白质可以识别特定的DNA碱基序列，并与它们对接，从而影响邻近基因的读数。其中一种转录因子是肌素。

通过她专门定制的评估方法，齐格尔能够表明，肌肉素结合位点的碱基序列在患者中比在对照组中更经常和更大程度上被改变对照组．“齐格尔女士编写的评估脚本也可以用于其他疾病，”路德维希说，他是卓越免疫感觉集群的成员。

就像大海捞针

该团队使用了来自加布里埃拉米勒儿童优先项目的公开基因组测序数据，该项目涉及200多名唇腭裂儿童及其父母。与柏林卫生研究所和Max Delbrück分子医学中心(柏林)一起，研究人员过滤出了只发生在受影响的儿童身上而不是他们父母身上的遗传变异。通过这种方式收集了超过13000个这样的“新突变”。研究人员将这些基因与来自无这种疾病家庭的约1.7万个新突变进行了比较。

现在的目的是确定那些在唇腭裂患者中明显比对照组更常见的新突变。“通过这种方式，我们能够识别4号染色体上的一个部分。这部分接近于SPRY1基因，由于常见的变异，SPRY1基因已经被认为是导致唇腭裂的基因，”路德维希总结道。

研究小组负责人强调了汉娜·齐格尔的成就，她在攻读医学博士学位期间作为主要作者进行了这项研究，其中大部分研究是在冠状病毒大流行期间进行的。“她一直在以极快的速度学习数据分析的基础知识，并编程或改编了许多分析工具。”

目前，汉娜·齐格尔(Hanna Zieger)正在德累斯顿完成她实习一年的一部分，然后在春季毕业，参加第三次国家医学考试。她还计划在完成学业后继续从事研究工作。

这些研究结果为研究唇腭裂的生物学机制提供了新的见解。接下来，研究团队计划进一步评估Gabriella Miller Kids First项目的数据集，并使用其他患者组来更详细地阐明其他转录因子是否以及如何也参与其中唇裂以及不同风险变量之间的相互作用。