发现了儿童青光眼的新基因突变
由马萨诸塞州布里格姆总医院(General Brigham)的Mass Eye and Ear和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)领导的一个国际科学家团队发现了一种新的基因突变，可能是严重儿童青光眼病例的根本原因。青光眼是一种破坏性疾病，在家庭中普遍存在，可使儿童在3岁前丧失视力。
通过先进的基因组测序技术，研究人员在三个有青光眼病史的种族和地理不同的家庭中发现了血栓反应蛋白-1 (THBS1)基因的突变。随后，研究人员在携带该基因突变的小鼠模型中证实了他们的发现，并继续发展出青光眼症状，这是由一种之前未知的疾病机制引起的。
这项新发现发表在12月1日的《临床调查杂志这项研究的作者说，这可能会改善对儿童青光眼的筛查，以及更早、更有针对性的治疗，以防止携带这种突变的儿童视力下降。
“对于受儿童青光眼影响的家庭来说，这是一个非常令人兴奋的发现，”Janey L. Wiggs医学博士说，她是大众眼耳眼科临床研究副主任、眼科临床研究副主席和哈佛医学院眼科教授Paul Austin Chandler。
“有了这一新知识，我们可以提供基因检测，以确定家庭中可能有患这种疾病风险的儿童，并尽早开始疾病监测和常规治疗，以保护他们的视力。未来，我们将寻求开发针对这种基因突变的新疗法。”
儿童失明的主要原因
儿童期青光眼，或称先天性青光眼，是一种罕见但严重的疾病，出现在儿童中早在出生时，迟至3岁。尽管青光眼罕见，但全球5%的儿童失明病例是由儿童青光眼造成的。
青光眼对眼睛的视神经造成不可逆的损伤，通常是由于眼内压力(眼内压，或IOP)的增加。在成年人中，这种损伤可以在没有症状的情况下持续一段时间，这就是为什么这种疾病经常被称为“视力窃贼”。
然而，患有儿童青光眼的儿童和婴儿出生时可能患有严重的疾病和视力丧失，或在童年后期由于眼压升高而失去视力。这种压力的增加不仅会损害视神经，还会影响儿童眼睛的其他结构，如角膜。患有儿童期青光眼的儿童通常在出生后的头3到6个月就需要接受手术，随后在整个童年期间还要接受几次手术。
儿童青光眼通常具有很强的遗传成分，通常是一个家庭的多个成员都患有这种疾病。维格斯博士说，通过更好地了解相关基因，基因检测可以让受影响的家庭安心地了解他们的孩子是否有可能患上这种疾病。
揭示疾病的遗传基础
几十年来，研究人员已经转向遗传学，以更好地了解青光眼的原因。30年前，当维格斯博士第一次开始这方面的研究时，科学家们只能识别出青光眼中受影响的基因组区域。
由于基因组技术的进步，研究人员有能力检查青光眼患者和非青光眼患者的完整基因组成，以确定是哪一种特定的青光眼基因突变在疾病中起作用2021年，维格斯博士领导的一项研究使用了3.4万多名青光眼成年人的数据集，确定了与这种疾病相关的127个基因。
为了更好地研究儿童青光眼的基因突变，维格斯博士和她的Mass Eye and Ear团队首先研究了一个欧洲-高加索血统的美国家庭的外显子组序列，他们在血栓反应蛋白-1中发现了一个惊人的、新奇的变体。血栓反应蛋白-1是一种众所周知的蛋白质，在体内参与许多重要的生物过程，如新血管(血管生成)和组织的形成。
这种突变基因没有在没有儿童青光眼的人身上发现，也没有在大人群基因数据库中发现。被突变改变的氨基酸在进化上是保守的，表明在蛋白质功能中起着重要作用。这一发现促使维格斯博士与澳大利亚弗林德斯大学(Flinders University)的同事联系，看看他们是否有血栓反应蛋白突变的儿童青光眼家庭。
他们惊奇地发现两个家庭在相同的氨基酸上发生了变化:一个是欧洲和印度混血，一个来自非洲的苏丹家庭。
“这项发现真正令人震惊的是，这些家庭都拥有这种基因变异，他们不可能有血缘关系，因为他们来自如此不同的背景，”维格斯博士说。“这意味着这个突变有一些非常重要的东西。”
为了进一步验证这一假设，研究人员与Robert J. D'Amato，医学博士，波士顿儿童医院血管生物学项目的外科Judah Folkman主席，以及哈佛医学院的眼科教授合作。达马托博士的团队开发了一种小鼠模型并发现这只老鼠也有青光眼的特征。
“血栓反应蛋白-1是众所周知的一种血管生长或血管生成的有效抑制剂，”达马托博士说，他已经研究血管生成超过30年。“一开始我认为THBS1突变破坏了眼睛的血管形成，但我们的动物模型显示正常的血管生成。我们意识到一定还有另一种机制。”
具体来说，D'Amato的实验室表明，这种突变导致异常的血栓反应蛋白积聚在与调节IOP有关的眼内引流结构中，这反过来又导致压力的积聚，损伤视神经，导致视网膜神经节细胞的丧失，从而导致视力丧失。
这是研究人员首次发现这种引起儿童青光眼的疾病机制。
“这项研究突出了国际合作的力量，”该研究的合著者、弗林德斯大学和澳大利亚加文医学研究所的副教授欧文·m·希格斯博士说。bob88体育平台登录“全球有如此令人难以置信的基因多样性，对这样的发现来说，比较这些信息变得越来越重要。”
为未来学习的家庭提供个性化护理
研究人员表示，这项新研究具有重要的临床意义。在全面实施之前还有更多的工作要做基因检测根据作者的说法，每一个被发现的基因都提供了另一个机会，可以通过筛选来识别这些家族中的致病突变。
在治疗上，对这种基因突变的了解可以使我们用传统疗法进行早期治疗。例如，如果一个婴儿出生时带有这种突变，他们的眼科保健专家可以更好地告知父母风险，并制定适当的疾病监测和治疗计划。
找出儿童青光眼的这种新机制和基因的根源，也可能导致针对异常蛋白质积累的新疗法。研究人员还旨在确定THBS1的其他突变是否与成人发病的疾病有关，如原发性开角型青光眼，或如果突变不明显的话，是否与轻度的青光眼有关。
研究人员还将继续寻找与儿童青光眼相关的新基因，希望有一天能开发出非常全面的筛查方法。
维格斯博士是青光眼遗传学方面的国际专家，他孜孜不倦地致力于解开这些致盲疾病的基因贡献。这些发现为研究儿童的成因提供了重要的见解青光眼并提供靶向治疗的前景，”医学博士琼·w·米勒说，她是大众眼耳和马萨诸塞州总医院的眼科学主席，布里格姆和妇女医院的眼科主任医师，哈佛医学院的眼科学主席和大卫·格伦登宁·科根眼科教授。
“这次合作有力地展示了从床边到长凳再到床边的转化研究在揭示疾病发病机制和为患者开发治疗方法方面的力量。”
