2022年12月27日

免疫学家发现肥胖与严重肝脏疾病有关

德克萨斯大学西南免疫学家发现了由肥胖引发的一个关键致病事件，该事件可能引发严重形式的非酒精性脂肪性肝病和潜在的肝衰竭。这一发现发表在免疫力这项研究为开发非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗方法铺平了道路。

由钟振宇博士和梁爽博士(免疫学助理教授)领导的研究小组揭示，持续肥胖会损害一种名为TREM2的巨噬细胞受体，从而使一种抑制肝脏炎症的关键功能失效。这种不平衡会引发慢性肝脏炎症，从而导致NASH的发展。

NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种侵袭性形式，它是一种慢性肝病，最初表现为良性脂肪肝，但可以发展到更晚期的疾病阶段，包括NASH、肝硬化，甚至是原发性肝癌的主要形式肝细胞癌(HCC)。导致脂肪增多的潜在分子机制肝脏疾病研究人员一直未能取得进展，从而为开发有效的治疗方法创造了巨大的障碍。

为了弥合这一知识鸿沟，博士们。Zhong和Liang发现，饮食性肥胖会上调肝脏浸润巨噬细胞中的TREM2表达，巨噬细胞是一种重要的免疫细胞群，负责清除脂质损伤的肝细胞。

“巨噬细胞对这些受损细胞的清除(这一过程也被称为efferocytosis)是维持脂肪肝免疫沉默的关键慢性炎症以及NASH，”梁博士说。

通过检测NASH发展过程中的TREM2表达，研究人员意外地发现，持续性肥胖通过诱导TREM2切割和失活，显著损害了巨噬细胞依赖的脂质损伤肝细胞的清除。

“我们发现两种促炎细胞因子，TNF和IL-1β，在巨噬细胞中激活一种名为ADAM17的蛋白酶，这种蛋白酶反过来又会裂解和灭活TREM2。这导致肝脏中脂质负载的死亡肝细胞异常积聚，导致慢性肝脏炎症和随后的NASH发展，”德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心和德克萨斯癌症研究学者癌症预防与研究所的成员钟博士说。“我们认为，阻断TREM2切割以恢复巨噬细胞清除脂质损伤肝细胞的能力对治疗NASH具有巨大潜力。”

此外，他们还发现这种被切割的产物，即可溶性TREM2 (sTREM2)，其丰度在患有NASH的小鼠和患者的循环中急剧升高，可以作为NASH的非侵入性生物标志物。

钟实验室专注于了解慢性肝脏炎症形成的基本分子机制。随着前所未有的肥胖流行，NASH已成为一种主要的慢性肝脏疾病，影响约3%-5%的全球人口全球人口德克萨斯大学西南生物医学科学研究生院基础科学部的一员钟博士说。