肝癌研究鼓励人们谨慎对待某些基因疗法

由Randal J. Kaufman博士领导的研究发现，肝细胞中错误折叠的蛋白质有助于肝癌的发展，为世界上最致命的疾病之一的神秘起源提供了新的线索。该研究结果发表在该杂志上分子治疗这项研究也有助于提高某些血友病基因疗法的安全性。

“肝癌的发展需要很多年，但它是美国癌症相关死亡中增长最快的原因之一，”桑福德·伯纳姆·普瑞比斯大学教授考夫曼说。“关于原因仍有很多谜团肝癌症的发展，我们的发现第一次显示了错误折叠的蛋白质肝细胞发挥关键作用。在开发帮助肝脏产生蛋白质的治疗方法时，如血友病a的治疗方法时，需要考虑到这种影响。”

每年大约有400个婴儿出生时患有血友病A，这是一种由一种叫做因子VIII (FVIII)的凝血蛋白缺乏引起的出血疾病。血友病B有类似的症状，但更罕见，是由不同的蛋白质缺乏引起的。如果不及时治疗，这两种疾病都可能致命。

“多年前，治疗血友病的唯一方法是从血液中分离出的蛋白质人类的血液这给患者带来了很大的风险，”与考夫曼合作的研究副教授陈周吉博士说。“值得庆幸的是，这种情况已经不再存在，但我们仍有很长的路要走，才能使这种疾病的治疗对每个人都安全、有效和经济。”

因子VIII通常由肝脏内皮细胞制造。蛋白质替代疗法是目前A型血友病的标准治疗方法，其工作原理是给患者注射实验室培养的哺乳动物细胞产生的FVIII。虽然这种方法是有效的，但它也是昂贵和低效的。更重要的是，这种方法并不能治愈疾病，患者必须在一生中继续接受治疗。

基因疗法通过帮助肝细胞(肝脏的主要细胞类型)制造自己的凝血蛋白，避免了标准血友病治疗的一些缺陷。这种方法目前正在研究中临床试验，最近FDA批准的血友病A的基因疗法也不远了——已经被批准了有条件批准今年早些时候，欧盟对中国进行了制裁。

然而，基因治疗血友病A有一个主要的缺点:通过基因治疗产生的FVIII版本经常不能折叠成正确的形状，使其既无用又危险。

“当错误折叠的蛋白质累积起来，就会给细胞带来很大的压力，这是包括癌症在内的许多疾病的核心。”考夫曼说。“血友病的基因治疗可以改变我们对这种疾病患者的护理方式，但需要考虑蛋白质错误折叠对肝细胞的影响，以确保这些治疗的安全性和持久性。”

为了了解肝细胞中FVIII的错误折叠是否会引发肝癌，研究人员帮助两组小鼠产生了以不同速率错误折叠的FVIII版本。小鼠还被喂食高脂肪饮食，以加速肝脏肿瘤的发展。这很重要，因为慢性肝脏应激通常是肝癌的前兆。

在研究结束时，所有拥有更多错误折叠蛋白质的小鼠都患上了肝癌，而另一组只有58%的小鼠患上了肝癌。

Chen补充说:“我们发现了FVIII错误折叠与肝癌发展之间的直接联系。”

研究结果表明，血友病的基因治疗可能会增加某些患者患血友病的风险肝癌经过多年的治疗。他们还建议，通过密切监测接受这些治疗的患者，并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的FVIII变体，可以降低这种风险。

“这项研究具有潜在的深远的普遍影响基因治疗为血友病在世界血友病联合会和国家血友病基金会任职的医学博士、博士格伦·皮尔斯说。他还与人合著了一篇关于考夫曼研究的评论，发表在同一版的分子治疗．

“结果表明，肝脏表达的蛋白质错误折叠，从而诱导细胞应激，然后对肝脏进行第二次损伤，如a高脂肪饮食可能诱发恶性肿瘤，”皮尔斯说。