研究发现基因突变可能导致患者肝脏疾病的增加

α -1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是肝脏疾病的重要遗传原因，但尚未得到充分认识。与肝脏疾病相关的最常见的突变源于DNA序列的一个单一变化，称为Z突变——这种突变导致肝细胞内AAT蛋白的异常处理和大量积累，而肝细胞是负责产生AAT的主要细胞类型。

虽然人们早就知道，拥有两个z突变(“ZZ”)副本的个体患肝病的风险会增加，但越来越清楚的是，拥有一个z突变(“MZ”)副本的个体患肝病的风险也会增加。

波士顿医学中心和波士顿大学Chobanian & Avedisian医学院的一项新研究发现，蛋白质加工过程的变化导致MZ iHep细胞功能的显著下游变化，包括代谢和线粒体功能的损伤，这些变化更接近于患病的ZZ而不是MM的比较物。

发表在细胞的报道这些结果提供了第一个证据，表明AAT处理不仅在ZZ中受到影响，而且在MZ，人类肝细胞中也受到影响，这些变化可能是在两个患者人群中观察到的临床肝病增加的原因。

“估计2%的美国人口可能是Z等位基因的携带者，”Joseph Kaserman医学博士说，他是第一作者，波士顿大学乔巴尼安&阿维迪森医学院的医学助理教授，也是波士顿大学/BMC再生医学中心(CReM)威尔逊实验室的研究员。“由于科学和技术的突破，我们能够研究这种疾病之前不可能的方面，我们的发现将在很大程度上帮助我们理解并最终治疗这种疾病。”

诱导多能干细胞(iPSCs)提供了研究AATD的独特能力细胞它携带了个体的所有基因组成(包括突变，如Z突变)，可以产生身体内的每种细胞类型，包括肝细胞．

iPSCs也适用于CRISPR/Cas9技术，该技术允许精确的DNA编辑，并用于修复Z-的一个(MZ)或两个(MM)拷贝突变创造出除了突变的AAT蛋白外基因完全相同的细胞。

这使得研究人员第一次能够测试单个Z等位基因对人类肝细胞生物学的贡献。在对这些细胞进行定向分化，将其转变为ipsc衍生的肝细胞(iHeps)后，他们发现即使是一个Z突变拷贝也足以显著改变AAT蛋白的加工过程。

未来的研究需要探索将残留的Z蛋白与发生在肝细胞中的功能障碍联系起来的确切过程和机制。此外，虽然所有带有Z突变的个体都会产生异常蛋白，但其中只有一部分会产生临床疾病，这表明还有其他的促成因素——研究人员想要了解是什么在保护或促成了细胞中的疾病。

“因为我们没有针对AATD相关个体的疾病特异性疗法肝疾病对于这些患者来说，我们更好地了解这些细胞中到底发生了什么，这样我们就可以在未来潜在地确定新的治疗靶点，这是至关重要的，”医学博士安德鲁·威尔逊说，他是通讯作者、肺脏学家和波士顿医疗中心阿尔法-1中心的主任。