肥胖正在增加人们患癌症的风险。为什么?

肥胖现在是一种全球性的流行病，它正在增加人们患癌症的风险。美国国家癌症研究所列出了十几种与超重和肥胖有关的癌症。但肥胖是如何增加癌症风险的还不清楚。波士顿儿童医院的玛莎·a·摩西博士的实验室现在得出了一个直接的联系——一个可能对癌症筛查和治疗有影响的联系。

他们的研究发表在该杂志上美国国家科学院院刊．

关注一种常见的癌症，乳腺癌绝经后，摩西和她的团队提供了令人信服的证据，肥胖可能会导致先前休眠的肿瘤引发新血管的形成，这一过程被称为血管生成或新生血管。曾经用一种血液供应，肿瘤就会生长，变得更有威胁。

然后，研究小组在小鼠身上证明，给予一种抑制血管形成的药物可以使乳腺肿瘤处于休眠状态。

“我们知道，一旦血管侵入肿瘤，肿瘤就会开始呈指数级增长，”摩西说，他负责波士顿儿童医院的血管生物学项目。“如果我们能延缓肿瘤脱离休眠或早期生长，治疗它们的挑战性就会降低。”

观察肿瘤脱离休眠状态

在Roopali Roy博士的带领下，研究人员创建了一个复杂的模型，包括肥胖的更年期小鼠，使他们能够实时观察肿瘤新生血管。然后，他们将携带荧光素酶的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦弱小鼠的乳腺脂肪垫中。

最后，为了检测新血管侵入肿瘤的情况，他们将另一种化合物荧光素注入动物的血液中。当荧光素酶和荧光素相遇时，它们会作为生物发光信号发光，表明血管已经到达肿瘤。

研究小组随后通过一系列成像研究追踪肿瘤的生长。

最初，肿瘤没有发光，因为没有血管(因此没有荧光素)到达它们。但在三到六周内，血管开始侵入肥胖小鼠的肿瘤，这些肿瘤急剧变亮。相比之下，非肥胖小鼠的肿瘤在12周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

罗伊和她的同事在实验室里进一步研究发现，肥胖小鼠的脂肪细胞分泌了更高水平的促进血管生成的化合物:脂素-2，血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子。这些显然使肿瘤从休眠状态中出来并开始进展。

罗伊解释说:“肥胖时，脂肪细胞会变得非常大，当这种情况发生时，它们会变得更加缺氧，并开始死于细胞凋亡，这通常会导致炎症。”“这会导致脂肪细胞分泌血管生成因子，从而产生更多的血管生成因子血管增加氧气的输送。如果组织中有一个休眠的肿瘤，它现在被这种炎症性血管生成微环境包围，并可以启动。”

当肥胖小鼠服用舒尼替尼(一种抑制血管形成的药物)时，肿瘤潜伏期延长，无肿瘤生存期增加。该实验室现在已经在多个小鼠模型中表明，这种抑制剂可以使乳腺肿瘤保持在休眠状态。

尿液中的肥胖和癌症生物标志物

摩西实验室现在想把这些发现转化为绝经后妇女乳腺癌患者，利用其著名的尿液生物储存库。该实验室的目标是筛查肥胖或超重女性通过检测他们的尿液中的生物标志物来诊断乳腺癌，这些生物标志物表明肿瘤已经血管化并开始生长——甚至在它被触摸到之前。

检测呈阳性的女性可能会使用一种抑制剂进行治疗血管形成或其他靶向药物来让癌症处于休眠状态或至少减缓它的速度，摩西说。她的团队已经确定了一组尿液生物标志物，并正在验证它们在包括乳腺癌在内的不同癌症类型中的效用。

在一项相关调查中，研究小组正在比较女性减肥手术前后的尿样，以观察手术后生物标志物是否会发生变化。如果其中任何一位女性患上了乳腺癌，研究小组可以在她们早期的尿样中寻找可能预测癌症的标记。

分析脂肪组织

研究人员还通过一种史无前例的脂肪细胞生物储存库，探索脂肪组织在癌症背景下的变化。脂肪细胞)对绝经前和绝经后妇女的研究。他们与奥本山医院和贝斯以色列女执事医疗中心的乳房外科医生苏珊·波利斯医学博士和梅格·洛茨博士合作，获得了脂肪组织乳腺肿瘤那已经被手术切除了。为了进行比较，他们从做过减乳手术的健康女性身上获取了乳房脂肪组织。

罗伊说:“我们可以使用RNA测序和其他方法来寻找基因开启和关闭的差异，以及蛋白质组学来观察组织分泌的因素。”“然后我们可以测试这些因素，看看它们是如何影响肿瘤细胞的。一旦我们有了目标列表，我们就可以尝试在培养皿和活老鼠体内把它们敲除，看看是否有影响肿瘤进展。”

通过这些资源和其他资源，该实验室的最终目标是深入了解与肥胖相关的癌症。

摩西说:“肥胖和一些癌症之间的联系终于得到了重视。”“我们有机会确定这些关联背后的机制，并利用它们来开发针对这些特殊类型的治疗方法和诊断方法癌症．"