导致帕金森氏症的蛋白质突变可能预防另一种神经退行性疾病

马萨诸塞大学阿默斯特分校的一位科学家发现，导致帕金森氏症的错误折叠蛋白突变可以预防另一种致命的神经退行性疾病——多系统萎缩(MSA)，这是由同一种错误折叠蛋白引起的。

这项研究结果于12月1日发表在美国PLOS病原体该研究的主要作者阿曼达·沃尔曼(Amanda Woerman)向她的目标又迈进了一步，她的目标是使用个性化药物来帮助那些患有这些毁灭性的、难以诊断的疾病之一的人，目前对这些疾病几乎没有有效的治疗方法。

“这为我们的基因治疗策略奠定了基础，”UMass Amherst自然科学学院生物学助理教授Woerman说。“我们的研究结果告诉我们，基因组的一个单一变化可以对MSA产生保护作用。”

沃尔曼以前从未见过这种“有趣的二分法——它能预防一种疾病，也能引起另一种疾病”的基因突变。

沃尔曼实验室专注于研究α -synuclein (a-synuclein)和其他几种蛋白质的错误折叠和聚集。研究人员在朊病毒假设下工作——错误折叠蛋白质传遍全身引起神经退行性疾病，包括老年痴呆症，进行性核上性麻痹(PSP)和路易体痴呆(DLB)，以及帕金森症和MSA。

“我实验室的一个真正大问题是:单个蛋白质错误折叠是如何导致各种疾病的?是什么机制让蛋白质α-突触核蛋白同时引起MSA和帕金森病?”

沃尔曼用了一个类比来解释蛋白质错误折叠成不同形状的影响:“假设一个正常的蛋白质是一个圆。如果它错误折叠成三角形，患者就会患上MSA;如果它错折成正方形，他们就会患上帕金森病。”

蛋白质错误折叠成的不同形状被称为“应变”。在之前的研究中，沃曼和他的团队创造了在α-突触核蛋白中表达不同突变的细胞，他们知道这些突变会导致帕金森氏症。然后他们用从死亡MSA患者样本中分离出来的a-突触核蛋白感染这些细胞。

“我们已经知道了导致帕金森病的基质，但这些基质的哪些变体也可以形成MSA?”我们最终发现，这种α-突触核蛋白突变E46K不能折叠成MSA形状，所以它本质上阻止了疾病的进展。这个实验令人兴奋，因为它更多地了解了菌株假说，以及个体基因组中的特定差异如何驱动或决定疾病易感性，”沃尔夫说。

在刚刚发表的论文中描述的下一步是尝试在动物模型中复制这些发现。她解释说:“这只在细胞中进行过，所以我们不知道这对动物神经元、复杂大脑中发生的事情有多大的预测性。”“有时候，细胞可以预测大脑中发生的事情，也可以预测大脑中发生的事情。”

研究人员发现，E46K突变同样可以在475天的潜伏期内阻断MSA在小鼠体内的传播。当用MSA患者样本接种时，表达E46K突变的小鼠没有发病。然而，接种了E46K a-synuclein的小鼠却可以。

“这告诉我们，基因组中的一个单一变化可以对MSA产生保护作用，”沃尔夫说。“缺点是，我们知道这种突变会导致帕金森氏症。”

“我的实验室正在继续挖掘这一发现，我们可以对蛋白质序列进行单一的改变，以对神经退行性疾病发挥保护作用，”沃尔曼说，并补充说，如果没有因这些疾病失去亲人的家庭向脑库捐款，这项研究是不可能的。

她说:“我们对那些使我们能够做出这些发现的逝去的生命思考了很多。”“如果我们所做的能带来治疗，甚至治愈，还有什么更好的方式来纪念这份礼物呢?”