重新思考癌细胞是如何逃避靶向治疗的

胶质母细胞瘤(GBMs)是一种无法治愈的脑肿瘤，平均预后约为一年半。他们对治疗有很强的抵抗力，并藐视所有精确治疗的尝试。

在他们12月20日发表的研究中自然癌症第一作者王林博士和资深作者Aaron Diaz博士发现，与遗传进化相反，表型切换可能是解释迄今为止精确治疗失败的逃避机制。他们发现，在标准治疗后，作为应激反应，一些细胞会转变为间充质、抗辐射表型(状态) 

加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经外科副教授迪亚兹说:“我们询问是否有另一种机制可以解释治疗耐药性。”“我们的研究得出的结论是，与基因进化不同，存在一种表型可塑性或转变，使这些细胞能够逃避治疗。”

为了确定是什么驱动了对标准治疗的耐药性，以及复发性疾病的细胞来源，UCSF的研究人员使用单核RNA、开放染色质、空间分析来分析86个原发性复发、患者匹配、配对的GBM标本。这个前所未有的队列代表了UCSF几十年的生物银行。

通过获取30年的GBM数据，科学家们能够提出新的细胞内禀和细胞外禀靶点，以及治疗中的GBM单细胞多组学图谱。这是研究人员第一次能够在复发性GBM的肿瘤解剖利基中全面绘制细胞内信号，并确定新的细胞外源性治疗靶点  

86个标本包含细胞肿瘤和邻近的手术边缘的非恶性组织。这个独特的队列使Diaz和他的团队能够分析恶性和非恶性胶质细胞之间的通信。他们发现手术边缘的细胞充当了复发的壁龛，在那里，非恶性胶质细胞发出了促进生长的信号，影响了肿瘤的生长肿瘤细胞再生。这些旁分泌(细胞外源性)信号刺激激活蛋白(AP1)通路，导致间充质转化、治疗耐药和肿瘤复发。

治疗后，这些间充质转化在肿瘤样本中很明显，并且循环次数增加间充质细胞．来自肿瘤微环境的促生长信号，以及细胞对放射治疗的内在反应，推动了间充质细胞的转移应激反应AP1介导的通路。

研究人员能够结合两种技术来实现旁分泌信号图-冷冻组织标本的单核rna测序和福尔马林固定标本的空间转录组学分析。从每个肿瘤活检后，他们进行了单核rna测序，测量转录组范围内的基因表达单个细胞，一次数千个细胞。

他们比较了信号受体的表达与其已知配体的表达，在不同的测序细胞群之间。然后他们进行了验证细胞利用空间转录组学，这些种群在原位物理相互作用并发出信号。

“这是第一次在胶质瘤中进行这种规模的单细胞纵向研究，”迪亚兹说。这也是一项只有在UCSF才能完成的研究，因为它代表了数十年来对外科标本的仔细生物银行。由于所有样本都来自UCSF，我们知道治疗历史是相同的，因为每个患者只接受标准护理治疗。正是这个队列的规模和治疗的一致性，使我们能够看到过去患者对疾病潜在生物学的特定影响。”