重新思考癌细胞是如何逃避靶向治疗的

重新思考癌细胞是如何逃避靶向治疗的
人类胶质母细胞瘤复发的单细胞RNA图谱。一个,配对纵向GBM标本的基因组学研究综述。b,一个t-分布随机邻域嵌入(t -SNE)的snRNA-seq数据的前十个主成分。带有CNVs的细胞被注释。n= 86个肿瘤(b- - - - - -d).c,一种没有CNVs的细胞分级聚类,突出显示了几个聚类特异性基因。d,样本细胞组成、基因型和人口统计学的总结。上图:由snRNA-seq推断的细胞组成。中:患者和样本注释,从snRNA-seq推断基因型。下图:通过对邻近组织进行UCSF500临床dna扩增测序试验推断出的基因型,并通过对患者匹配的血液标本进行测序控制。信贷:自然癌症(2022)。DOI: 10.1038 / s43018 - 022 - 00475 - x

胶质母细胞瘤(GBMs)是一种无法治愈的脑肿瘤,平均预后约为一年半。他们对治疗有很强的抵抗力,并藐视所有精确治疗的尝试。

在他们12月20日发表的研究中自然癌症第一作者王林博士和资深作者Aaron Diaz博士发现,与遗传进化相反,表型切换可能是解释迄今为止精确治疗失败的逃避机制。他们发现,在标准治疗后,作为应激反应,一些细胞会转变为间充质、抗辐射表型(状态) 

加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经外科副教授迪亚兹说:“我们询问是否有另一种机制可以解释治疗耐药性。”“我们的研究得出的结论是,与基因进化不同,存在一种表型可塑性或转变,使这些细胞能够逃避治疗。”

为了确定是什么驱动了对标准治疗的耐药性,以及复发性疾病的细胞来源,UCSF的研究人员使用单核RNA、开放染色质、空间分析来分析86个原发性复发、患者匹配、配对的GBM标本。这个前所未有的队列代表了UCSF几十年的生物银行。

通过获取30年的GBM数据,科学家们能够提出新的细胞内禀和细胞外禀靶点,以及治疗中的GBM单细胞多组学图谱。这是研究人员第一次能够在复发性GBM的肿瘤解剖利基中全面绘制细胞内信号,并确定新的细胞外源性治疗靶点  

86个标本包含细胞肿瘤和邻近的手术边缘的非恶性组织。这个独特的队列使Diaz和他的团队能够分析恶性和非恶性胶质细胞之间的通信。他们发现手术边缘的细胞充当了复发的壁龛,在那里,非恶性胶质细胞发出了促进生长的信号,影响了肿瘤的生长再生。这些旁分泌(细胞外源性)信号刺激激活蛋白(AP1)通路,导致间充质转化、治疗耐药和肿瘤复发。

治疗后,这些间充质转化在肿瘤样本中很明显,并且循环次数增加.来自肿瘤微环境的促生长信号,以及细胞对放射治疗的内在反应,推动了间充质细胞的转移AP1介导的通路。

研究人员能够结合两种技术来实现旁分泌信号图-冷冻组织标本的单核rna测序和福尔马林固定标本的空间转录组学分析。从每个活检后,他们进行了单核rna测序,测量转录组范围内的基因表达,一次数千个细胞。

他们比较了信号受体的表达与其已知配体的表达,在不同的测序细胞群之间。然后他们进行了验证利用空间转录组学,这些种群在原位物理相互作用并发出信号。

“这是第一次在胶质瘤中进行这种规模的单细胞纵向研究,”迪亚兹说。这也是一项只有在UCSF才能完成的研究,因为它代表了数十年来对外科标本的仔细生物银行。由于所有样本都来自UCSF,我们知道治疗历史是相同的,因为每个患者只接受标准护理治疗。正是这个队列的规模和治疗的一致性,使我们能够看到过去患者对疾病潜在生物学的特定影响。”

更多信息:Lin Wang等,胶质母细胞瘤在治疗过程中进化的单细胞图谱揭示了细胞内在和细胞外在的治疗靶点,自然癌症(2022)。DOI: 10.1038 / s43018 - 022 - 00475 - x
期刊信息: 自然癌症

引用:重新思考癌细胞如何逃避靶向治疗(2022,12月20日)检索到2022年12月22日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-12-rethinking-cancer-cells-evade-therapy.html
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