研究人员揭示了PPDPF在kras驱动的突变胰腺导管腺癌发展中的作用
上海营养与健康研究所谢东博士团队近期的一项研究揭示了胰腺祖细胞分化与增殖因子(PPDPF)在胰腺导管腺癌(PDAC)发生发展中的重要作用，为PDAC提供了一种潜在的治疗策略。这项工作发表在网上先进的科学．
PDAC是全球癌症死亡的第六大常见原因。总的5年生存率胰腺癌小于5%KRAS突变发生在高达98%的PDAC中。一个RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，如SOS1，被招募到等离子体膜并催化RAS上的GTP与GDP的交换，在EGFR激活时开启信号。之前的研究已经报道了GEF可以绑定GTP。然而，关于GTP与GEF结合的意义以及SOS1能否与GTP结合尚不清楚。
PPDPF首次在斑马鱼中报道。它是一种外分泌细胞调节因子，具有潜在的PDZ、SH2、SH3结构域结合位点和一个GTP结合位点。PPDPF在胰腺癌中的生物学功能尚不清楚。
在本研究中，研究人员发现PPDPF在胰腺癌中的表达增加，且PPDPF高表达的患者预后较差。敲除PPDPF显著抑制kras驱动的突变PDAC小鼠模型的肿瘤发展。
此外，研究人员还发现了一种未报道的SOS1调控。他们发现PPDPF与SOS1相互作用，两者都能结合GTP, PPDPF将GTP转移到SOS1。他们还通过质谱鉴定了PPDPF中的Ser6、7位点为gtp结合位点。采用综合方法分析了SOS1中最可能参与与PPDPF相互作用的氨基酸，这些氨基酸被认为是gtp的接收位点。证明了PPDPF-SOS1相互作用以及GTP从PPDPF转移到SOS1在KRAS激活中的重要性。
一方面，PPDPF gtp结合缺陷突变体(S6L/7L)不能提高KRAS-GTP水平，在体内和体外几乎丧失促生长能力。另一方面，PPDPF与SOS1突变体SOS1R1/SOS1R2的相互作用显著降低。当其中一个区域被破坏时，SOS1的gtp结合活性、KRAS-GEF活性和促肿瘤功能都会严重受损。这两个区域靠近KRAS-SOS1结合位点，但突变不影响KRAS-SOS1相互作用。
这项工作揭示了PPDPF在PDAC中的新功能，并提供了对SOS1的全面认识，为恶性肿瘤的治疗提供了一个有前景的靶点。
