科学家绘制了慢性淋巴细胞白血病与里希特综合征的基因进化图谱

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种生长缓慢的血癌，每年有高达1%的患者会将其疾病转变为一种更具侵略性的癌症，即一种被称为里希特氏综合征的淋巴瘤。在很大程度上，构成这种变态的基础并推动其发展的基因组变化一直不为人知，阻碍了治疗的进展。

在一项新的研究中，达纳-法伯和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家们以前所未有的细节追踪了这些变化，首次揭示了CLL和里希特氏症之间的基因组差异分子通路里克特氏病的发病机制，以及该疾病的多种亚型的存在。

该研究结果于12月8日在美国血液学学会(ASH)年会上公布，并在线发表在《血液学》杂志上自然医学这项研究不仅打破了曾经分子变化的“黑箱”，而且为疾病的早期诊断指明了方向，届时治疗可能更有效。

“CLL和里希特氏综合征的治疗方法非常不同，所以医生能够尽早确定CLL何时‘跨越’成为里希特氏综合征是至关重要的，”该研究的共同资深作者、达纳-法伯、布罗德研究所和布里格姆妇女医院的医学博士凯瑟琳·吴说。“诊断里希特氏病的传统方法有许多缺点，这可能导致患者接受适当治疗的延误。我们在这项研究中的发现有希望根据肿瘤细胞的分子组成进行更早、更明确的诊断。”

诊断里希特氏综合征的最大障碍之一是患者既没有CLL细胞，也没有里希特氏细胞，而是两者的混合体。不像慢性淋巴细胞白血病，是由血液样本在美国，正式诊断里希特氏症需要进行活组织检查，在活组织检查中取出一小块组织，在显微镜下检查细胞结构和标记的变化。

但是因为活检只从一个区域收集组织，它可能会发现CLL细胞，而错过潜伏在附近的里希特细胞。因此，病人可能有典型的里希特氏病症状，如淋巴结肿大、发烧、盗汗，但最终决定诊断的活组织检查表明是CLL。

来理解里希特在分子水平上并追踪它是如何从CLL演变而来的组织样本多年来从52名患者身上收集的数据。当患者患有CLL时采集的样本与他们被诊断患有里克特氏病时采集的样本配对。然后研究人员进行了全外显子组测序，读取样本中DNA的蛋白质编码部分。

由于样本可能含有混合细胞，他们对这些测序数据使用计算方法来估计CLL和Richter细胞在每个样本中的比例。通过了解样本中不同细胞类型的相对水平，他们能够确定从CLL进化到Richter的基因变化。

研究人员发现了各种各样的这种变化，包括多个基因的突变，其他基因的缺失或增加副本，细胞基因组的重复，以及“发色症”，即整个染色体的分裂和偶然重组。

“我们在分子水平上看到CLL和Richter之间的无数差异，Richter的基因组要复杂得多，以及额外的驱动事件，”该研究的共同高级作者，Broad研究所和马萨诸塞州总医院的Gad Getz博士评论道。“此外，我们还发现里希特氏病存在许多不同的亚型。”

这些亚型由它们的分子特征，即细胞内基因组异常的特定模式来区分。这些dna水平的差异表明，亚型在从CLL进化过程中通过不同的途径到达。“多种亚型的形成可以让我们深入了解这种疾病的‘考古学’:在CLL转化为一种亚型或另一种亚型之前，它的分子组成是什么?”吴解释道。

能够识别里克特氏病的不同亚型在临床中是有帮助的:某些亚型的患者通常比其他亚型的患者表现更好，尽管目前所有里克特氏病患者的前景都很差。科学家们希望技术进步能改善这种前景。

等离子体诊断

一旦研究人员知道了里希特氏病的基因组特征，他们就会探索是否可以通过分析患者血浆(血液的液体部分)中的DNA来检测这种疾病。他们对24名里希特氏病患者的46个血浆样本进行了DNA测序。这些样本是在多年的时间里收集的，从确诊里希特氏病的三年内开始，一直到治疗和疾病复发。然后，研究人员对样本中自由浮动的DNA进行了测序。“我们发现里希特氏病的基因组特征确实在血浆中被检测到，”Wu说。

她继续说:“然后我们询问是否可以在患者根据活检诊断为里克特氏病之前检测到这些变化。”“对于一些患者，我们清楚地检测到血浆中与里希特相关的DNA变化，这些变化是在他们被诊断为里希特之前1到10个月收集的，当时他们正在接受被认为是侵略性CLL的治疗。”结果是，通过一个简单的血液测试就有可能诊断出里希特氏病，可能比活组织检查更早，处于更容易治疗的阶段。

“目前治疗里希特氏病的疗法效果非常有限，但患者有希望从新的、更有效的药物中受益。这些药物和干细胞移植的临床试验可以探索这一前景。”“然而，当里希特氏病被诊断出来时，患者可能已经病得很重了，这时移植或其他新疗法可能就不是一个选择了。因此，及早发现可能会产生关键影响。”

了解里希特的分子特征使研究人员有了进一步的发现。在相当一部分患者中，他们的里希特氏细胞与他们的CLL没有共同的遗传历史细胞这意味着里希特氏病是独立出现的，与早期的疾病没有联系。

“展望未来的工作，我们希望分析更大的RS患者群体，以获得RS基因组和微环境景观的全面表征;由此，我们可以发现新的、强大的治疗靶点以及精细的分子亚型，使我们更接近于将精准医学应用于这种疾病，”Getz博士补充道

Wu说:“我们的研究结果表明，在许多患者中，导致里希特氏病的CLL基因组变化发生在患者出现淋巴瘤症状之前。”“能够在分子水平上追踪从CLL到里希特氏病的转变，不仅影响我们对这种疾病的理解，而且可能影响我们治疗它和改善患者预后的能力。”