败血症是世界上最昂贵的疾病之一:研究阐明了它是如何导致细胞死亡的
脓毒症是一种危及生命的疾病，由身体对感染的过度反应引起，导致它损伤自己的组织和器官。已知的第一个关于“败血症”的说法可以追溯到过去2700多年前当时，希腊诗人荷马(Homer)用它作为单词“sepo”的衍生词，意思是“我腐烂了”。
尽管人们对其背后的免疫机制有了巨大的了解脓毒症在美国，它仍然是一个重大的医疗问题，影响着人们的健康美国有75万人而且全球近5000万人每年。脓毒症也算在内全世界1100万人死亡2017年，和是最昂贵的医疗条件在美国，成本超过数百亿美元每年。
我们是研究人员他们研究特定类型的细菌与细胞相互作用在感染。我们想确切地了解过度反应是如何免疫反应可能导致有害甚至致命的影响，如败血症。在我们的研究中，最近发表在科学免疫学，我们发现了可能导致败血症死亡的细胞和分子。
TNF在自身免疫和败血症中的作用
身体的反应感染从免疫细胞识别入侵病原体的成分开始。然后这些细胞释放细胞因子等分子，帮助消除感染。细胞因子是一组广泛的小蛋白质，可以招募其他免疫细胞到感染或损伤部位。
虽然细胞因子在免疫反应中起着重要作用，但过度和不受控制的细胞因子产生可导致危险的疾病细胞因子风暴与败血症有关。细胞因子风暴首次出现在移植物抗宿主病，这是由移植并发症引起的。它们也可以发生在病毒感染,包括新型冠状病毒肺炎．这种不受控制的免疫反应会导致多器官衰竭和死亡．
在存在的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子(TNF在过去近50年里，它是最有效的，也是被研究最多的。
肿瘤坏死因子因其诱导能力而得名肿瘤细胞死的时候免疫系统是由一种叫做绿青鳕的毒素以一个多世纪前发现它的研究人员命名。这种毒素后来被认为是脂多糖或脂多糖它是某些类型细菌外膜的组成部分。LPS是已知TNF最强的触发因子，TNF一旦处于警戒状态，就会帮助免疫细胞招募到感染部位，以消灭入侵的细菌。
在正常情况下，TNF促进有益的过程，如细胞存活和组织再生．然而，必须严格调控TNF的产生，以避免持续的炎症和免疫细胞的持续增殖。不受控制的TNF生成可导致风湿性关节炎的发展以及类似的炎症情况。
在感染条件下，TNF也必须严格调控，以防止炎症和过度活跃的免疫反应造成过度的组织和器官损伤。当TNF在感染期间不受控制时，它可以导致败血症．几十年来，感染性休克的研究都是通过调查对细菌LPS的反应来建模的。在这个模型中，LPS激活某些免疫细胞引发炎症细胞因子的产生，尤其是TNF。这会导致免疫细胞过度增殖、聚集和死亡，最终导致组织和器官损伤。太强烈的免疫反应不是一件好事。
研究人员已经证明阻断TNF活性可有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病等。在过去的几十年里，TNF阻滞剂的使用急剧增加，市场规模达到大约400亿美元．
然而,TNF阻滞剂不成功预防COVID-19感染和败血症引起的细胞因子风暴。这在一定程度上是因为，尽管经过了多年的研究，TNF究竟是如何触发其对人体的毒性作用的，人们仍然知之甚少。
研究败血症可能会为TNF如何介导免疫系统对感染的反应提供一些线索。在急性炎症情况下，如败血症，TNF阻滞剂不能很好地解决TNF过剩。然而，在老鼠身上的研究表明中和肿瘤坏死因子可以防止动物死于细菌性LPS。尽管研究人员还不了解这种差异的原因，但它强调了进一步了解TNF如何导致败血症的需要。
血细胞产生于骨髓也就是髓系细胞TNF的主要生产者．所以我们想知道髓细胞是否也介导tnf诱导的死亡。
首先，我们确定了哪些特定的分子可能对tnf诱导的死亡提供保护。当我们给小鼠注射致死剂量的TNF时，我们发现小鼠两者都缺乏TRIF或CD14这两种蛋白质通常与对细菌LPS的免疫反应有关，但与TNF无关。这一发现与我们的研究结果相似。早期的作品发现这些因素是一种蛋白质复合物的调节因子，这种蛋白质复合物在LPS的反应中控制细胞死亡和炎症。
接下来，我们想弄清楚哪些细胞参与了tnf诱导的死亡。当我们在两种特定类型的髓系中缺乏这两种蛋白质的小鼠中注射致死剂量的TNF时细胞，中性粒细胞和巨噬细胞，小鼠的脓毒症症状减轻，生存率提高。这一发现将巨噬细胞和中性粒细胞定位为tnf介导小鼠死亡的主要触发因素。
我们的研究结果还表明TRIF和CD14是脓毒症的潜在治疗靶点，具有减少细胞死亡和炎症的能力。
