研究小组在MODY3中发现了糖尿病发病的新致病机制
为了以最好的方式治疗糖尿病患者，有必要了解疾病机制。3型糖尿病(MODY3)是一种单基因遗传形式的糖尿病，由HNF1A基因的遗传缺陷引起。其结果是进行性β (β)细胞衰竭，导致高血糖发病，也称为高血糖。
为什么HNF1A突变会导致MODY3型糖尿病?慕尼黑Helmholtz糖尿病中心翻译干细胞研究所(ITS)所长Henrik Semb领导的研究小组研究了这一问题，并确定了MODY3中糖尿病发病的新致病机制。
从医学的角度来看，糖尿病有不同的类型。成熟期发病型糖尿病(MODY)是一种罕见的单基因(由单一基因突变遗传引起)类型的糖尿病，占糖尿病病例的1-2%。
MODY3是高加索人群中最常见的单基因糖尿病，由转录因子HNF1A突变引起。的病人由于β细胞胰岛素分泌紊乱，逐渐发展为高血糖，其特征为高血糖。然而，发病机制，即疾病是如何发展的，仍然是未知的。
研究人员Henrik Semb和他的团队使用患者来源的干细胞来研究为什么HNF1A突变逐渐导致MODY3糖尿病。科学家在MODY3中发现了糖尿病发病的新致病机制。研究中的MODY3突变导致β细胞胰岛素分泌过多，这一关键发现将有助于防止突变携带者成为糖尿病人。
MODY3 β细胞更有效的膜去极化
MODY3患者的表型是非常异质性的，除其他外，这反映在发病年龄高度可变上。尽管有许多努力来了解MODY3的潜在疾病机制，但对疾病发病的决定因素知之甚少。更好地了解MODY3患者糖尿病的诱因将允许有针对性的治疗，延迟甚至预防这种疾病。
采用患者特异性诱导多能干细胞(iPSCs)的研究中，第一作者Florian Hermann和Maya kj jargaard及其同事总结了胰岛素分泌对膜去极化剂磺酰脲的敏感性，这是一种在MODY3患者中常见的现象。
出乎意料的是，MODY3患者特异性HNF1A+/R272C β细胞移植到小鼠体内后，在体外和体内都表现出过量的胰岛素分泌。增加的趋势出生体重人类HNF1A突变携带者与健康兄弟姐妹之间的差异是一致的。MODY3 β细胞中钾通道，特别是KATP通道的表达减少，钙信号通路增加。
此外，通过药理学靶向atp敏感的钾通道或低压激活的钙通道来拯救胰岛素高分泌表型，表明更有效的膜去极化是MODY3 β细胞胰岛素高分泌的基础。
预防或延迟糖尿病发作的关键见解
这项研究现在发表在细胞干细胞，强调了患者特异性iPSCs作为研究早期疾病机制的平台的重要性，为个性化医疗铺平了道路。该结果强调了早期识别HNF1A突变携带者高胰岛素血症的重要性。高胰岛素血症是血液中胰岛素浓度异常高的一种情况。这会导致血糖水平降低，如果过低可能会危及生命。
有了这些知识，研究人员为进一步调查铺平了道路，以测试在携带HNF1A的新生儿中，是否有预防高胰岛素血症的治疗方法——如饮食或药物突变会延迟甚至阻止MODY3的发生糖尿病以后的生活。
