研究小组在MODY3中发现了糖尿病发病的新致病机制

MODY3型糖尿病的触发因素:胰岛素高分泌先于胰腺β细胞衰竭
干细胞来源的β细胞簇。资料来源:田承磊和亨里克·森布

为了以最好的方式治疗糖尿病患者,有必要了解疾病机制。3型糖尿病(MODY3)是一种单基因遗传形式的糖尿病,由HNF1A基因的遗传缺陷引起。其结果是进行性β (β)细胞衰竭,导致高血糖发病,也称为高血糖。

为什么HNF1A突变会导致MODY3型糖尿病?慕尼黑Helmholtz糖尿病中心翻译干细胞研究所(ITS)所长Henrik Semb领导的研究小组研究了这一问题,并确定了MODY3中糖尿病发病的新致病机制。

从医学的角度来看,糖尿病有不同的类型。成熟期发病型糖尿病(MODY)是一种罕见的单基因(由单一基因突变遗传引起)类型的糖尿病,占糖尿病病例的1-2%。

MODY3是高加索人群中最常见的单基因糖尿病,由转录因子HNF1A突变引起。的由于β细胞胰岛素分泌紊乱,逐渐发展为高血糖,其特征为高血糖。然而,发病机制,即疾病是如何发展的,仍然是未知的。

研究人员Henrik Semb和他的团队使用患者来源的干细胞来研究为什么HNF1A突变逐渐导致MODY3糖尿病。科学家在MODY3中发现了糖尿病发病的新致病机制。研究中的MODY3突变导致β细胞胰岛素分泌过多,这一关键发现将有助于防止突变携带者成为糖尿病人。

MODY3 β细胞更有效的膜去极化

MODY3患者的表型是非常异质性的,除其他外,这反映在发病年龄高度可变上。尽管有许多努力来了解MODY3的潜在疾病机制,但对疾病发病的决定因素知之甚少。更好地了解MODY3患者糖尿病的诱因将允许有针对性的治疗,延迟甚至预防这种疾病。

采用患者特异性诱导(iPSCs)的研究中,第一作者Florian Hermann和Maya kj jargaard及其同事总结了胰岛素分泌对膜去极化剂磺酰脲的敏感性,这是一种在MODY3患者中常见的现象。

出乎意料的是,MODY3患者特异性HNF1A+/R272C β细胞移植到小鼠体内后,在体外和体内都表现出过量的胰岛素分泌。增加的趋势人类HNF1A突变携带者与健康兄弟姐妹之间的差异是一致的。MODY3 β细胞中钾通道,特别是KATP通道的表达减少,钙信号通路增加。

此外,通过药理学靶向atp敏感的钾通道或低压激活的钙通道来拯救胰岛素高分泌表型,表明更有效的膜去极化是MODY3 β细胞胰岛素高分泌的基础。

预防或延迟糖尿病发作的关键见解

这项研究现在发表在细胞干细胞,强调了患者特异性iPSCs作为研究早期疾病机制的平台的重要性,为个性化医疗铺平了道路。该结果强调了早期识别HNF1A突变携带者高胰岛素血症的重要性。高胰岛素血症是血液中胰岛素浓度异常高的一种情况。这会导致血糖水平降低,如果过低可能会危及生命。

有了这些知识,研究人员为进一步调查铺平了道路,以测试在携带HNF1A的新生儿中,是否有预防高胰岛素血症的治疗方法——如饮食或药物会延迟甚至阻止MODY3的发生以后的生活。

更多信息:Florian M. Hermann等人,在MODY3患者特异性细胞中,胰岛素高分泌表型先于胰腺β细胞衰竭,细胞干细胞(2022)。DOI: 10.1016 / j.stem.2022.12.001
期刊信息: 细胞干细胞

引用:团队在2022年12月24日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-12-team-pathogenic-mechanism-diabetes-onset.html检索的MODY3(2022, 12月22日)中确定了糖尿病发病的新的致病机制
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