3 d瀑样模型显示妥瑞症的大脑机制

抽动秽语综合征(TS)是一种常见疾病,其特征是无法控制的电动机或声音抽搐,体现在童年和可能会干扰学校表现,人际关系,和生活质量。使用干细胞来自患者建立3 d模型,镜子部分的大脑发育在培养皿中,耶鲁团队背后发光机制为什么发生这种情况。

先前的研究已经确定了不同基底ganglia-the地区的大脑皮层下的大脑控制语言和熟练运动TS患者比一般人群。在这些患者中,基底神经节更小的规模和含有更少的某些专业神经元调节基底神经节如何接收和详尽的信息从大脑皮层。只发现这些都是中间神经元,神经元在中枢神经系统和抑制的控制至关重要。

要理解为什么这些神经元缺失,该团队使用干细胞创建瀑样类似基底神经节,这些3 d细胞配置建模的这一部分大脑如何增长在一群TS患者的胚胎发育。背后的模型揭示了潜在的病理生理学紊乱,该小组希望最终可能导致新疗法。这个发现出现在《分子精神病学》11月29日。

“如果我们想防止疾病如妥瑞症,我们需要研究一开始当疾病第一次出现时,“植物Vaccarino说,医学博士,哈里斯在耶鲁大学儿童研究中心教授和这项研究的资深作者。“瀑样是回到过去,看看疾病的发育机制。”

图雷特综合症与基底神经节的差异

TS通常首先出现在学龄儿童5到10岁,经常伴随着注意力缺失多动症(ADHD)和强迫症(OCD)。TS患儿经验抽搐,自然而然的动作,如眼睛闪烁,清喉咙,声音。尽管有时他们可以暂时抑制的抽搐,这需要大量的努力。在严重的情况下,抽搐可能导致自我伤害行为。障碍改善在成年期超过一半的情况下,抽搐变得不那么明显,减少损害。虽然是高度遗传的,研究人员已经确定了几个基因。

“基底神经节调节电机项目,我们不自觉地思考,如来说,“Vaccarino说。“我们的许多movements-walking,骑自行车是根深蒂固的从当我们学会了他们的孩子,现在我们只是做都不需要思考。这些项目都存储在基底神经节。”

然而,当基底神经节的发展出了问题,像抽搐可以出现异常运动。“你你正在做的事情,突然觉得必须明确你的喉咙或说一个字。它不属于你正在做运动,但它不自觉地出现,”她说。

成像研究表明,基底神经节是略小的儿童和年轻人的TS。出于好奇,Vaccarino集团之前做了一个研究死后样品的基底神经节已故TS患者捐献自己的大脑进行研究。研究揭示,运动员的损失抑制性中间神经元至关重要的调节基底神经节的如何应对皮层信号。

说:“当这些抑制性中间神经元缺乏Vaccarino,“我们认为你有异常运动由于皮质刺激不是镇压。”

然而,为什么这些神经元失踪TS患者仍然是一个谜。研究者们并不知道他们在今后的生活中死亡或者没有完全开发。然后学生Vaccarino的实验室,梅勒妮·布雷迪,博士,决定进行调查。

图雷特综合症瀑样揭示神经系统异常

在他们的最新研究中,研究小组招募了五个TS患者,以及11控制。他们把一个小样本的每个病人的皮肤细胞产生诱导性多功能干细胞系。多能干细胞可以通过编程成为各种各样的细胞,包括基底神经节的神经元。这涉及到越来越多能细胞系为3 d程序集的细胞称为瀑样,他们逐渐分化成神经元模仿的过程胚胎发育。

“瀑样给我们唯一一次检查多个细胞类型的能力,帮助我们更好地理解人类大脑的复杂多样性缺失,”布莱迪说。基底神经节神经元的发展可以对比瀑样来自个人控制和TS。

首先,团队想要研究抑制性中间神经元的存在在TS瀑样与控制。他们寻找这些神经元的特定标记使用采用免疫分析可视化蛋白质测序也抑制interneurons-specific RNA检测记录。这两种方法减少抑制性中间神经元的TS瀑样确认。

“这表明,这些神经元不会丢失;他们未能首先,生成“Vaccarino说。“瀑样后的发展从一开始,我们看到这些细胞是没有。”

此外,应该成为抑制性中间神经元的祖细胞是引起不同类型的细胞,导致TS瀑样神经元的异常模式。

该小组还寻找潜在原因中间神经原赤字和mispatterning基底神经节。他们发现,TS神经干细胞显示响应减少成形素被称为音猬因子的蛋白质,这是至关重要的发展正常的大脑基底神经节和添加的早期阶段文化生成基底神经节瀑样。研究人员认为,这种异常反应与TS瀑样显示的异常。

异常和抽搐严重程度相关

最后,研究显示异常的程度之间的关系在基底神经节瀑样和抽搐症状。五个TS患者表现出温和得多的症状之一相比他的队列。从他创建的瀑样干细胞显示最小的赤字mispatterning中间神经元和不明显,这表明瀑样表型可能预测儿童疾病的严重程度。

“识别潜在的神经生物学差异TS在发展水平可能有一天会导致早期诊断和新方法来管理障碍,”布莱迪说。

现在团队已经确定不同的基底神经节和一个潜在的机制,它计划研究TS患者的遗传和表观遗传背景和理解那些可能导致这种不正常的反应。Vaccarino希望她的团队正在进行的工作可能会导致潜在的治疗干预。例如,未来的药物也许能够弥补中间神经元的越少基底神经节TS患者的使他们更兴奋。

“一旦你找出为什么发育确实发生了一些变化,然后你能想到的方法让它更好,”Vaccarino说。