钙通道调节神经炎症和神经性疼痛

西北医学调查人员发现,特定的钙通道帮助调节免疫细胞的功能的性别差异的存在和整体神经性疼痛,根据研究结果发表在科学的进步。

“这项研究强调了小胶质Orai1-mediated钙信号的重要性导致神经性疼痛。它为我们提供了一个基础继续调查Orai1在小胶质反应中扮演了什么角色,”凯特林DeMeulenaere说学生Driskill研究生项目在生命科学(文章)和co-first研究》一书的作者。

Murali Prakriya博士,Magerstadt药理学教授和教授医学分部的过敏和免疫学,是这项研究的资深作者。

小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞和类似于巨噬细胞外围的免疫系统。小胶质细胞检测和清除有害的病原体和死亡细胞和其他免疫细胞刺激大脑中点燃有效免疫反应。除了他们的监测功能,在健康的大脑,小胶质细胞也影响突触的形成,或连接,神经元之间,的影响神经回路总体认知功能和规范。

另一方面,小胶质细胞也会导致持续的神经炎症和神经性疼痛,包括慢性疼痛引起的神经损伤和生产促炎细胞因子导致不受控制的神经炎症。小胶质细胞也可能促使长期变化在中枢神经系统突触回路提高疼痛的感觉,根据Prakriya。

“脊髓的信号,通常不会激活疼痛电路以这样的方式改变,神经损伤后,相同的信号通过脊髓传递更高的大脑躯体感觉大脑结构。这种变化是介导的炎症介质,脊髓小胶质细胞产生细胞因子,”Prakriya说,他也是一个成员的西北大学的罗伯特·h·劳瑞综合癌症研究中心。

Prakriya的实验室发现了一种叫Orai1钙通道通道超过十年前,此后继续调查激活免疫细胞的关键作用。

在当前的研究中,Prakriya的团队旨在确定Orai1扮演什么角色扮演一个角色在神经损伤后小胶质激活和神经性疼痛。

使用小胶质Orai1基因敲除小鼠模型,他们发现当Orai1功能被屏蔽或删除,Orai1-mediated钙信号丢失,最终减少炎性细胞因子的生产。

“这一个重要的发现,因为它涉及Orai1检查点,如果你愿意,在一连串的事件,导致炎性细胞因子的生产驱动疼痛过敏,”Prakriya说。

接下来,研究者相比措施坐骨神经损伤后疼痛过敏小鼠模型。令人惊讶的是,他们发现了明显的疼痛过敏的差异雄性老鼠而在雌性老鼠缺乏Orai1。

具体地说,他们发现损失Orai1减轻疼痛过敏在雄性老鼠,而不是雌性老鼠。这促使研究人员进一步研究疼痛知觉的两性异形的原因。

通过脊髓电生理技术,他们发现,在男性小胶质Orai1基因敲除小鼠,增强作用,或强度的增加,突触传递神经损伤后发生的减少。雄性老鼠还显示减少诱导炎性细胞因子脊髓组织对神经损伤反应,然而这并不是雌性小鼠的观察。

“没有雌性老鼠中神经性疼痛知觉的变化因为没有改变不适应的突触发生下游的小胶质细胞产生的炎性细胞因子。因为不适应的突触可能驱动神经性疼痛的关键一步,它解释了为什么有缓解男性而不是女性的老鼠,”Prakriya说。

使用小胶质标记称为IBA1染色的技术,研究人员发现,尽管小胶质激活在雄性和雌性老鼠同样增加,抑制Orai1功能降低的程度小胶质激活男性而不是女性的老鼠。

然后给了雄性和雌性老鼠小分子Orai1抑制剂化合物称为CM4620,目前处于临床试验阶段,和发现,而在雄性老鼠药减轻神经性疼痛,雌性老鼠没有效果。

研究结果表明Orai1渠道是关键microglia-induced神经炎症介质和性二态的作用小神经胶质细胞在神经性疼痛的重要性,强调在未来发展中性别靶向治疗。

“这项研究指出,性别差异的潜在机制调节疼痛过敏之间的男性和女性。我们现在致力于识别Orai1信号是否可以操纵在其他免疫细胞在雌性老鼠提供缓解疼痛,”Prakriya说。