正常细胞功能的“附带损害”可能导致突变，从而在癌症中发挥作用

威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员及其合作者对正常人类小肠的体细胞突变进行了首次全面研究。研究结果显示，一种名为APOBEC1的酶可能是在小肠中发现的许多癌症SBS2和SBS13中发现的两种突变特征的原因。

今日出版于自然遗传学该研究扩展了与SBS2和SBS13相关的APOBEC家族成员。由于APOBEC1在小肠的营养吸收中起着至关重要的作用，因此，小肠中SBS2和SBS13的高水平可能会影响小肠的营养。附带损害“是由细胞的正常功能引起的。

体细胞突变在人的一生中积累在细胞中。虽然这些突变中的大多数是无害的，但已知有一些与癌症等疾病有关。的生物过程会产生基因突变正常细胞，以及突变发生的速度，这些都不是很清楚。

但近年来，研究人员利用技术进步的优势，开始描绘地球景观的特征体细胞突变在正常人体细胞的许多组织类型中。这些研究已经确定了被称为“突变特征”的突变模式，这为人体不同部位的“正常”体细胞突变以及它们如何导致疾病提供了见解。

APOBEC是编辑DNA或RNA的酶家族。由这些酶活性引起的突变在许多疾病中都很常见人类癌症．之前的研究集中在APOBEC3A和APOBEC3B作为人类癌症中突变特征SBS2和SBS13的主要产生者。

在这项新研究中，研究人员首次着手描述小肠的突变景观。来自39个个体的342个个体小肠隐窝在威康桑格研究所进行了全基因组测序。

对这些组织中体细胞突变的分析确定了在大多数正常人类细胞中发现的三种突变特征:SBS1, SBS5和SBS18。更令人惊讶的是，它揭示了突变特征SBS2和SBS13也很常见，这在人类中是罕见的大肠以及其他大部分正常组织。

“之前对人类SBS2和SBS13突变特征的研究通常集中在APOBEC3A和APOBEC3B上。然而，我们的研究结果表明，在正常小肠上皮中，APOBEC1可能是罪魁祸首。这可能是这个器官中SBS2和SBS13的高水平是由APOBEC1的高水平引起的‘附带损害’，而APOBEC1是小肠吸收和运输营养物质的正常工作所必需的。”

通过回顾每个肠隐窝是如何从一个单个细胞在数千个样本中，研究人员发现了关于小肠体细胞突变的基本信息。

“我们的分析显示，APOBEC突变以小爆发的形式发生，在个体的一生中只有一次或非常少量的发作。我们发现的最早的病例是四岁。在小肠中APOBEC突变的可能原因似乎是由于细胞本身的环境，而不是由于外部因素，如细菌产生的遗传毒性代谢物，”菲利普·罗宾逊博士说。

“虽然我们研究正常人类细胞的体细胞突变已经有好几年了，但我们仍然对身体不同组织中的‘正常’感到惊讶。APOBEC1的发现背后有两个重要的原因突变的签名在小肠，而不是它被更好地研究的表亲，让我们有理由更广泛地重新评估我们对APOBEC突变的理解。有时科学提出的问题比答案还多，但每提出一个问题，我们就离真相更近一步，”麦克·斯特拉顿教授爵士说。