正常细胞功能的“附带损害”可能会导致在癌症中起作用的突变

Wellcome Sanger研究所的研究人员及其合作者首次对正常人类小肠的体细胞突变进行了全面研究。研究结果表明，一种名为APOBEC1的酶可能负责在许多癌症中发现的两种突变特征，即小肠中的SBS2和SBS13。

今天发表于自然遗传学该研究扩大了与SBS2和SBS13相关的APOBEC家族成员。由于APOBEC1在小肠的营养吸收中起着至关重要的作用，因此，小肠中SBS2和SBS13的高水平可能是附带损害"是由细胞的正常功能引起的。

体细胞突变在细胞的一生中积累。虽然这些突变中的大多数是无害的，但已知一些与癌症等疾病有关。的生物过程产生突变正常细胞以及突变发生的速度，都没有得到很好的理解。

但近年来，研究人员已经利用技术进步开始描绘的景观体细胞突变在许多组织类型的正常人类细胞中。这些研究已经确定了被称为“突变特征”的突变模式，这为了解身体不同部位的“正常”体细胞突变是什么样子以及它们如何导致疾病提供了见解。

APOBEC是一个编辑DNA或RNA的酶家族。由这些酶的活性引起的突变在许多人中很常见人类癌症．先前的研究主要集中在APOBEC3A和APOBEC3B作为人类癌症中SBS2和SBS13突变特征的主要产生者。

在这项新研究中，研究人员首次着手描述小肠的突变景观。总共，来自39个人的342个小肠隐窝在威康桑格研究所进行了全基因组测序。

对这些组织的体细胞突变进行分析，发现了大多数正常人类细胞中存在的三个突变特征:SBS1、SBS5和SBS18。更令人惊讶的是，它揭示了突变特征SBS2和SBS13也很常见，这在人类中是罕见的大肠以及大多数其他正常组织。

“以前对人类SBS2和SBS13突变特征的研究通常集中在APOBEC3A和APOBEC3B上。然而，我们的研究结果表明，在正常小肠上皮中，APOBEC1可能是罪魁祸首。这可能是因为这个器官中SBS2和SBS13的高水平是由APOBEC1的高水平引起的‘附带损伤’，APOBEC1是小肠吸收和运输营养物质的正常工作所需要的。”

通过追溯每个肠隐窝是如何从一个单个细胞在数千个样本中，研究人员发现了小肠体细胞突变的基本信息。

“我们的分析表明，APOBEC突变发生在小爆发中，在个体的一生中只有一次或非常少的发作。我们发现最早的一例是四岁。“小肠中APOBEC突变的可能原因似乎是由于细胞本身的环境，而不是由于细菌产生的遗传毒性代谢物等外部因素，”Philip Robinson博士说。

“尽管我们多年来一直在研究正常人类细胞中的体细胞突变，但我们仍然对身体不同组织中的‘正常’感到惊讶。APOBEC1的发现是两个重要的突变的签名在小肠这让我们有理由更广泛地重新评估我们对APOBEC突变的理解。有时候科学抛出的问题比答案还多，但每提出一个问题，我们就离真相更近一步，”迈克·斯特拉顿教授说。