研究人员正在绘制结直肠癌的详细地图，以更好地了解这种疾病的动态

在美国，45岁伴随着一个相当不愉快的成人仪式:开始进行常规的结肠镜检查，用一个装有灯和相机的内窥镜来直观地检查结肠是否有癌症的迹象。结直肠癌的生长速度相对较慢，如果发现得早，通常可以通过手术治疗。然而，它潜伏的时间越长，治疗就越困难癌症相关死亡的第四大原因在乡下。

尽管这种高度可视化的筛查方法是可行的，治疗决策对于个体患者，仍主要由传统的组织病理学家指导评估结直肠癌症通过检查肿瘤显微镜下的样品。

现在，哈佛医学院的一个团队将组织学与尖端的单细胞成像技术结合起来，创建了大肠癌的大规模2D和3D空间地图。的地图,中描述的细胞，将广泛的分子信息叠加在组织学特征之上，从而提供有关癌症结构以及它如何形成、发展和与肿瘤相互作用的新信息免疫系统．

“我们的方法为150年的诊断病理学提供了一个分子窗口，并揭示了许多传统上被认为是孤立的元素和结构实际上以意想不到的方式相互联系，”共同资深作者Peter Sorger说，他是HMS Blavatnik研究所的Otto Krayer系统药理学教授。“打个比方，以前我们只能看到大象的尾巴或脚，但现在，我们第一次可以一次看到整头大象。”

这些地图是该团队创建不同癌症类型地图集的更广泛努力的一部分，这些地图集将作为国家癌症研究所人类肿瘤地图集网络的一部分免费提供给科学界。此前，研究人员使用了类似的方法来创建深度早期黑色素瘤的地图其他癌症的地图已经在开发中。最终，研究小组希望这些癌症图谱能够推动研究，改善诊断和治疗。

新旧结合

长期以来，组织学一直是癌症诊断和治疗的基石:病理学家在显微镜下检查苏木精和伊红(H&E)染色的肿瘤样本，并挑选出关键特征来确定癌症的分级和分期。肿瘤学家利用这些信息制定治疗计划，通常包括手术、药物和放疗的结合。基于h&e的组织学相对简单、便宜、快速，并且可以揭示肿瘤的很多信息。

“我们现有的结直肠癌图谱起源于病理学——在150年的过程中，我们已经找到了诊断患者最重要的H&E特征，”共同资深作者Sandro Santagata说，他是HMS系统生物学副教授和布里格姆妇女医院病理学副教授。

然而，传统的组织学有其局限性——也就是说，它不能捕捉癌症的分子组成或物理结构，这使得很难充分利用癌症研究人员在过去50年里获得的信息。

“组织学是非常强大的，但我们常常不知道它在现代分子术语中意味着什么，”Sorger说。

在这篇新论文中，研究人员将组织学与单细胞分子成像数据结合起来，这些数据是通过一种称为循环免疫荧光的多路成像技术获得的CyCIF．他们利用这些信息绘制了大肠癌区域的详细二维地图。第一作者Lin Jia-Ren是HMS系统药理学实验室的平台主任，他领导了将这些地图拼接在一起形成肿瘤的大规模3D重建的努力。

桑塔加塔说:“我们的图谱包含了来自大肿瘤块的近1亿个细胞的信息，并为结直肠癌提供了一个前所未有的视角。”他补充说，它们允许研究人员开始提出关于正常组织和肿瘤组织之间差异以及肿瘤内部变异的关键问题，并揭示“以前从未观察到的令人兴奋的结构特征，以及与这些特征相关的分子变化”。

地图显示单个肿瘤可以有或多或少的侵袭性切片，或多或少的恶性区域，导致肿瘤的一部分转移到下一部分的组织学和分子梯度。

Santagata说:“在每个肿瘤中，结直肠癌都有很多不同的特征——我们看到许多不同的区域和社区都有不同的特征，以及它们之间的过渡。”他补充说，从这里开始，科学家们现在可以探索是什么导致了个体肿瘤中的这些差异。

例如，这些图谱显示，在单个肿瘤中，免疫环境变化巨大。

索尔格说:“它们在单个肿瘤之间的差异和在不同肿瘤之间的差异一样大——这很重要，因为肿瘤-免疫相互作用是你试图用免疫治疗的目标。”与他们在黑色素瘤中的发现相似研究人员观察到，负责抵抗癌症的T细胞并没有被肿瘤细胞直接抑制，而是被肿瘤周围环境中的其他免疫细胞所抑制。

Santagata说:“这让我们对肿瘤环境的多样性和可塑性有了全新的认识——它们是丰富的群体，我们现在有了更好的设备来弄清楚它们是如何发展的。”

这些地图也为肿瘤的结构提供了新的见解。例如，科学家们之前已经确定了他们认为是粘液样物质粘蛋白的二维池，其中漂浮着成群的癌细胞。然而，在这项新的研究中，3D重建显示，这些粘蛋白池实际上是一系列通过通道相互连接的洞穴，癌细胞呈手指状突起。

Santagata说:“这是对这些肿瘤结构的一种全新的观察，我们以前从未真正意识到这一点。”“因为我们可以在3D中看到它们，我们对结构有一个清晰、清晰的看法，我们现在可以研究它们为什么在那里，它们是如何形成的，以及它们是如何影响肿瘤进化的。”

翻译结果

最终，这些结直肠癌图谱的目标与该团队正在开发的所有癌症图谱的目标是一样的:推进研究，改善诊断和治疗。索尔格指出，精准医疗，即针对个别患者的癌症进行量身定制的治疗，正在成为治疗中越来越重要的一部分，但仅从病理学和遗传学的角度来看，它只能走到目前为止。

他说:“这里的重大转化是建立知识，使精准医疗对大多数患者实用。”“我们目前正在与布莱根妇女研究所和达纳法伯癌症研究所合作，以确定我们的方法如何在临床环境中使用。”

Santagata补充说:“这使我们能够提取出整个额外的分子层和结构特征，我们认为这将提供诊断和预后信息，并提高我们针对这些癌症的能力。”

现在，研究人员希望进一步完善他们创建肿瘤三维重建的能力，并继续将新的成像技术整合到他们的地图中。他们还想建立一个更大的结肠直肠癌样本队列，用于绘制地图，并探索他们的地图所强调的这种疾病的基本生物学。

对于Sorger来说，该项目代表了病理学家、工程师和计算科学家之间不同寻常的合作:随着成像数据的不断增加，计算科学家使用机器学习来识别有趣的发现，并将其呈现给病理学家，病理学家标记出关键特征，以便用机器学习进行解析。

“这是计算组和病理组之间非常密切的对话，在病理学家已知的丰富医学史和现代机器学习方法之间来回交流。”佐尔格说。“我认为这是对这些计算方法在未来如何用于医学的一个令人兴奋的一瞥，届时生物学家和医生将与计算紧密结合在一起，而不是将它们视为彼此的替代品。”

研究小组选择了黑色素瘤和结肠直肠癌作为起点，因为它们是未满足医疗需求的常见癌症，包括大型实体肿瘤，需要重要的治疗决定。接下来，研究人员计划攻克乳腺癌和脑癌。他们还想培训其他科学家使用成像技术来建立他们自己的癌症地图，这将为创建更多的地图集铺平道路。

桑塔加塔说:“分子病理学的一个新时代正在开始，这是对肿瘤的深入研究，向我们展示了这些发现是多么了不起。”

其他作者包括王舒、陈玉安、克拉伦斯·雅普、麦迪逊·泰勒和英国皇家海军的莫利克·纳里亚;英国皇家海军和布莱根女子学院的香农·科伊;以及范德比尔特大学医学院的Cody Heiser和Ken Lau。