癌症相关成纤维细胞起源的发现为胰腺癌研究提供了新的方向

MUSC Hollings癌症中心的一项新研究表明，在胰腺癌中起关键作用的一种细胞可以追溯到胚胎发育期间形成的一种结构。这个新数据，最近发表在自然通讯，是第一个显示正常胰腺成纤维细胞和影响肿瘤进展的癌症相关成纤维细胞(CAFs)的细胞来源。研究结果为胰腺癌的新治疗靶点打开了大门，胰腺癌的治疗仍然具有挑战性。

其中胰导管腺癌占90%以上胰腺癌是最致命的癌症之一。尽管只占美国所有癌症的3%，但它导致了大约7%的癌症死亡。根据美国癌症协会的数据，预计将有超过5万人死于癌症胰腺癌2023年在美国上市。

“胰腺癌患者迫切需要更有效的治疗方法，”该出版物的第一作者、霍林斯研究人员迈克尔·奥斯特洛夫斯基(Michael Ostrowski)实验室的博士后、WH Folk实验肿瘤学教授鹿晗博士说。“大多数患者在确诊后五年内死亡。我们的目标是了解胰腺癌的基本生物学，这样我们就可以提供信息，从而找到更有效的治疗方法。”

Ostrowski的研究重点是了解乳腺癌和胰腺癌中的分子相互作用，以做出基础的科学发现，从而改善患者的预后。“我们仍在了解组成大脑的细胞肿瘤微环境．新疗法的开发通常需要几十年的时间，因为我们首先必须了解肿瘤生物学。我们最近关于癌症相关成纤维细胞起源的发现将有助于胰腺癌领域的进展，”Ostrowski说。

而胰腺癌是由肿瘤细胞在美国，成纤维细胞是控制肿瘤周围微环境的细胞。“健康的胰腺含有很少的成纤维细胞。然而，当胰腺中形成肿瘤时，成纤维细胞的数量会急剧增加，成纤维细胞在疾病的发展过程中发挥着重要而复杂的作用，”韩说。

靶向CAFs具有令人兴奋的治疗益处潜力。韩说，了解这种细胞类型的基本生物学是第一步。许多研究表明，可能存在多种类型的CAFs，它们在促进或阻止癌症进展方面可能发挥不同的作用。“了解每种CAF亚型中的特定因素将有助于我们指导未来的治疗设计。理想情况下，我们希望能够促进减少癌细胞生长的CAFs，并抑制促进肿瘤的CAFs，”Han说。

他们首先专注于确定这些细胞的来源。“其他研究人员提出，在胰腺癌中发现的不同CAF亚型来自不同的起源，这意味着它们是从不同的细胞发展而来的，”韩说。潜在的CAF来源包括胰腺上皮细胞、骨髓和胰腺常住成纤维细胞——正常成人胰腺中的成纤维细胞。他们通过设计精巧的小鼠胰腺癌遗传模型正式验证了这一假设。

“我们的发现有点令人惊讶。的骨髓上皮细胞对CAFs的贡献很小。我们发现常驻成纤维细胞和CAFs都来自于内脏间充质，这是胚胎发育过程中的一层细胞早期发展韩寒说。这一关于胰腺成纤维细胞胎儿起源的新发现表明，胰腺癌中发现的不同CAF亚型可能是由肿瘤微环境驱动成纤维细胞多样化引起的。

接下来，Han研究了CAFs是否也具有与其胎儿起源相同的基因特征。弄清楚基因特征的相似性可以为CAF的异质性和CAFs在胰腺癌进展中发挥的复杂作用提供新的见解。

基因特征研究揭示了两组不同的基因。正常胰腺成纤维细胞与内脏间质共享一组基因，这对正常器官的维持可能很重要。CAFs共享一组不同的基因，这可能在促进细胞快速增殖中发挥作用。在他们的小鼠模型和人类胰腺组织中也发现了这一现象，这表明一些胎儿发育程序在成年后会重新启动纤维母细胞肿瘤发展的谱系。

“在肿瘤发展过程中，内脏来源的成纤维细胞迅速繁殖，并成为胰腺癌组织块的很大一部分。在CAFs中胎儿发育项目的重要性是一个非常令人兴奋的方向，在这项研究之前还没有被探索过，”韩说，一旦她成为一名独立研究员，她想继续推动癌症研究的边界。

该结果为胰腺癌研究人员提供了新的方向，为胰腺成纤维细胞生物学提供了有价值的见解癌症进展。Han和Ostrowski的实验室正在进行更多的研究，以了解胎儿发育程序在CAFs中的功能重要性，这将在未来转化为更有针对性的治疗方法。