新候选药物减缓肾上腺脑白质营养不良的进展

巴黎脑科研究所的Fanny Mochel教授(AP-HP，索邦大学)与八个国家的临床研究团队和西班牙生物技术Minoryx Therapeutics合作，证明了莱格列酮在肾上腺白质营养不良(一种罕见的遗传性疾病，其中枢神经系统白质受损)进展中的保护作用。研究结果发表在《柳叶刀神经病学》．

大多数罕见的神经退行性疾病缺乏有效的治疗方法。x -连锁肾上腺白质营养不良症(X-ALD)也是如此，这是一种遗传性疾病，每10万名新生儿中就有6 - 8人患有这种疾病。它的特点是在各种组织中，特别是在大脑、脊髓和肾上腺中，过度积累极长链脂肪酸。

当他们成年时，这些患者表现为脊髓变性。因此，他们经常会患上肾上腺髓神经病变(AMN)，这会导致慢性衰弱症状，如下肢僵硬和平衡问题，增加摔倒的风险。此外，尿路症状也经常出现。

改变预后的轨迹

这种疾病是渐进性的，由于它与X性染色体的突变有关，其最严重的形式主要影响男性。据估计，受AMN影响的三分之一的男孩和一半以上的成年男性还会发展为侵袭性大脑炎症，称为脑性肾上腺白质营养不良(cALD)髓鞘围绕着神经元延伸的神经细胞受到攻击。神经冲动的流动受到干扰，导致认知和运动能力迅速下降，几年内可能是致命的。

控制炎症似乎是减缓疾病发展和减轻症状的途径，因为目前没有药物治疗。这是巴黎大脑研究所的范妮·莫谢尔教授与欧洲和美国团队合作采取的方法。

在ADVANCE中，一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究人员对116名有肾上腺髓神经病变临床症状的成年男性患者进行了为期两年的研究，以测试西班牙生物技术公司Minoryx Therapeutics开发的一种新药:莱格列酮的有效性。这种分子是一种PPAR γ激动剂，能够穿透大脑，调节导致与该疾病相关的神经炎症和神经退行性变的基因的表达。

有前景的结果

在ADVANCE II/III期结束时，研究人员发现，每天服用莱格列酮可以减少某些关键症状的进展，如步态不平衡，而且显著地降低了cALD的风险，cALD是一种与过早死亡相关的急性脑疾病。只有在安慰剂组患上了cALD，这表明该药物具有保护作用。

此外，每天使用莱格列酮只引起中度副作用——主要是体重增加和浅表水肿。因此，这种安全性可能会促进对治疗的坚持。

这项研究现在正处于扩展阶段，以确认这种分子延缓疾病发展的能力。此外，Mochel教授的团队正在以同情的态度治疗十几名患有cALD的成年人，并观察到这些患者的脑部病变趋于稳定，有时甚至是消退。

鉴于这些非常令人鼓舞的结果，勒格列酮已向欧洲药品管理局提交了上市许可申请，用于治疗x -连锁肾上腺白质营养不良的成年男性患者。

更好的监测，更好的治疗

迫切需要一种有效的、微创的治疗这种疾病的方法:目前，只有造血干细胞移植(HSCT)有治疗cALD的潜力。HSCT是一个繁琐的过程，包括化疗;它还需要找到一个供体，这被证明是困难的:近亲可能携带x -关联肾上腺脑白质营养不良的遗传异常。

今天，最大的挑战是尽早识别x -联肾上腺脑白质营养不良患者，并终生跟踪他们，特别是通过核磁共振成像。为此，Fanny Mochel教授现在在巴黎Pitié-Salpêtrière医院的白质营养不良和白质脑病参考中心内协调一个国家监测网络。

根据ADVANCE研究的结果，将评估莱格列酮可能作用于神经炎症的其他适应症，如其他形式的白质营养不良。