研究药物可能通过靶向癌细胞的脂肪生成来对抗脑肿瘤

由于胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性和致命的脑癌，对传统疗法具有耐药性，研究人员正在寻找胶质母细胞瘤细胞的特征，从而为有希望的药物靶点提供线索。

其中一个特征是细胞依赖于所谓的脂质从头合成(即碳水化合物转化为脂肪)来支持细胞的能量需求。

由麻省总医院(MGH)的科学家领导的一项新研究表明，一种抑制硬脂酰辅酶a去饱和酶1 (SCD)的药物会干扰这一过程，当给小鼠服用时胶质母细胞瘤，药物延迟肿瘤的生长并增加胶质母细胞瘤细胞对抗癌疗法的敏感性。研究结果发表在科学转化医学，可能会为患者带来新的治疗方案。

在从头脂质合成的一个步骤中，SCD将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。此前，MGH神经科学助理、哈佛医学院神经学助理教授Christian Badr博士和他的同事们表明，胶质母细胞瘤细胞依赖于SCD的激活和SCD的可用性单不饱和脂肪酸．

在这项新研究中，研究小组测试了一种SCD抑制剂YTX-7739的抗胶质母细胞瘤潜力，该抑制剂可以跨越恶性胶质瘤血脑屏障目前正在进行I期口服药物评估临床试验用于治疗帕金森病患者。

研究人员发现YTX-7739对患者来源的胶质母细胞瘤干细胞具有毒性。通过阻断SCD，细胞积累了过多的饱和脂肪酸这一过程被称为脂毒性。此外，当给药给患有肿瘤的小鼠时，YTX-7739抑制了与肿瘤相关的过程脂肪酸代谢并增加了细胞对常规胶质母细胞瘤化疗的敏感性。

当研究YTX-7739对细胞的影响背后的详细机制时，科学家们发现MEK/ERK信号通路使胶质母细胞瘤细胞特别容易受到YTX-7739的影响，而AMPK信号通路则起保护胶质母细胞瘤细胞的作用，并可以使它们抵抗YTX-7739存在时发生的新生脂质合成的损失。

Badr说:“基于我们的结果，我们提出在肿瘤活检中检测到的MEK/ERK和AMPK活性可以作为指导患者选择和分层的预测性生物标志物。”

换句话说，肿瘤具有强大MEK/ERK活性的患者可能受益于YTX-7739等疗法，而具有高AMPK活性的患者可能不会受益。“我们的发现也应该有助于调整治疗模式，以最大限度地提高治疗效果。

例如，一些广泛使用的药物，如抗炎剂水杨酸盐或抗糖尿病化合物二甲双胍，都是AMPK的有效激活剂，可能会对YTX-7739或其他新的脂质合成靶向疗法的疗效不利，”Badr说。