持久的SARS-CoV-2抗体同时与两个病毒靶点结合

拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家领导的一项新研究显示了对抗SARS-CoV-2的理想抗体是如何击中目标的。

没错:分数。这些强大的抗体不是针对SARS-CoV-2 Spike蛋白上的单个结合位点，而是同时结合到其中两个位点上。通过这种“二价”结合，抗体可以锁定关键的病毒结构，防止病毒感染宿主细胞。

这项新发现发表在细胞的报道结果表明，二价抗体对早期SARS-CoV-2变体和几种晚期的omicron变体均有效。现在，科学家们正在研究如何利用它们的力量开发新的抗体疗法，甚至更有效的COVID-19疫苗。

“理想的抗体是存在的，”LJI讲师、LJI抗体发现中心主任Kathryn Hastie博士说。Hastie与LJI博士后研究员Heather Callaway博士、Sharon Schendel博士和LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann sapphire博士一起领导了这项新研究。“现在的问题是，我们如何优先提高它们?”

这项新研究是通过冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)实现的，这是一项由sapphire担任主任、Schendel担任项目经理的全球努力。

抗体vs欧米克隆

目前的COVID-19疫苗旨在教会身体识别SARS-CoV-2 Spike蛋白。Spike很重要，因为它通过一个被称为受体结合域(RBD)的区域识别并锁定在宿主细胞上。每个spike有三个RBD副本。一种可以与RBD上的靶标(称为表位)结合的抗体有机会堵塞这一机制并阻止感染。

问题是SARS-CoV-2不断突变，许多曾经强大的抗体无法识别它们在rbd上的通常目标。构建能够抵御未来变化的疫苗和疗法都取决于找出现存抗体的共同之处。

卡拉威和哈斯蒂分析了世界各地科学家发送给总部位于LJI的CoVIC的近400个抗体。他们缩小了这个巨大的范围，发现了66种有效的抗体，可以中和欧米克隆谱系BA.1和早期亚谱系BA.1.1和BA.2。当他们测试针对omicron谱系BA.4/5的抗体时，只有7种抗体具有中和能力。

问题是，这些存活下来的抗体和其他无法承受omicron突变的抗体瞄准的是同一点。是时候看看这组独特的中和抗体是如何完成工作的了。Callaway使用了成像技术名为低温-电子显微镜以及生物化学分析，看看这些抗体是如何与RBD中的分子结合的。

卡拉威说:“很明显，这是一种模式。“成功的抗体通过同时结合两个rbd在Spike中克服了对omicron亲和力的损失。”

最好的中和抗体一直在坚持。他们没有绑定目标，一次一个，特别强，但通过同时锁定两个相邻的rbd，即使是欧米克隆也很难逃脱。双价结合相当于抗体对最新变异的生存。

近距离观察二价抗体

抗体的基本结构类似于字母Y, Y上方的两条臂称为片段抗原结合区(fab)。每个抗体上的两个fab具有相同的分子结构，fab的工作原理就像钥匙寻找锁(表位)。

科学家们对抗体如何结合蛋白质进行结构分析，通常只使用Fab区，而教科书中的图像主要关注单个Fab如何结合到单个位点。这项新研究表明，之前的这种关注可能会导致错误的印象。

相反，LJI团队已经证明了成像完整的抗体的重要性，因为它存在于自然界中，这种分析只有用新的强大的电子显微镜才能实现。通过这样做，研究小组可以区分在欧米克隆出现时，哪些存活了下来，哪些倒在了路边。同时用双臂固定两个rbd的抗体经受住了病毒的进化。

展望未来，研究人员将继续测试CoVIC针对新SARS-CoV-2变种的抗体库。这一信息对于开发更好的疫苗至关重要，这种疫苗将引发持续多个病毒进化季节的免疫。蓝宝石实验室也在设计这样的免疫原，它们将随着时间的推移保持广泛的活性。

中国covid - 19的力量

研究人员能够分析近400种抗体，这一事实本身就是科学向前迈出的一大步。

正如sapphire所解释的那样，CoVIC抗体小组的广泛范围包括来自企业和学术环境的60多个小组提供的数百种治疗候选抗体，并结合使用一系列技术进行并排比较，揭示了足够多的这种罕见抗体群体，以解释它们的特殊之处。

“这项研究的规模使研究小组能够研究足够多的omicron‘幸存者’，以找到使他们成功的一般规律，”sapphire说。

Schendel补充说:“CoVIC证明，允许更大规模研究的合作可以带来更好的见解。”

申德尔说，总部位于盐湖城的生物技术公司Carterra和杜克大学乔治亚·托马拉斯教授的实验室作为CoVIC的合作参考实验室，对于根据它们针对SARS-CoV-2的位置，将不同的中和抗体分类为表位结合“群落”尤为重要。

了解更多关于这些抗体的知识，可以指导创建对不断出现的SARS-CoV-2变体更有抵抗力的下一代抗体鸡尾酒。

展望未来，了解有前途的抗体是相互竞争还是相互补充将是很重要的。LJI的研究人员还表示，研究新疫苗如何将刺突蛋白呈现给免疫系统是至关重要的。Spike的免疫原版本越准确，它呈现的组成部分的排列和间距越准确，就越有可能引发中和抗体。

Schendel说:“我们真的需要考虑如何保存Spike蛋白的折叠、几何形状和整体外观。”