研究表明，fda批准的结核病治疗方案可能对由多药耐药菌株引起的最致命的结核病无效

约翰霍普金斯儿童中心在动物模型上的研究结果表明，美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于耐多药结核病(MDR)的抗生素方案可能对结核病脑膜炎无效。对少数人的研究也提供了证据，表明需要一种新的药物组合来开发针对耐多药菌株引起的结核脑膜炎的有效治疗方法。

在12月29日发表的一项研究中自然通讯研究人员发现，fda批准的三种抗生素方案——贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺(BPaL)——用于治疗MDR菌株引起的肺部结核病，对治疗结核性脑膜炎无效，因为贝达喹啉和利奈唑胺在穿过血脑屏障时受到限制，血脑屏障是一个防止细菌和毒素进入大脑的细胞网络。

由结核分枝杆菌引起的结核病是一个全球性的公共卫生威胁。根据世界卫生组织的数据，它是单一传染病的主要杀手之一。

大约1%-2%的结核病病例发展为结核病脑膜炎，这是结核病最严重的形式，可导致脑部感染，导致液体增多和炎症。

该研究的资深作者、约翰霍普金斯大学感染和炎症成像研究医学中心主任Sanjay Jain博士解释说:“大多数结核病脑膜炎的治疗都是基于肺结核治疗的研究，所以我们对结核病脑膜炎没有很好的治疗选择。”

2019年，FDA批准了BPaL方案来治疗耐多药结核病菌株，特别是那些导致肺结核的菌株。然而，关于这些抗生素如何有效地跨越抗生素的数据有限血脑屏障．

为了了解更多，研究小组合成了一种化学性质相同且可成像的抗生素pretomanid。他们在结核脑膜炎的小鼠和兔子模型上进行了实验正电子发射断层摄影术(PET)成像无创测量前脑膜渗透到中枢神经系统，以及在小鼠大脑中使用直接药物测量。

研究人员说，在这两个模型中，PET成像都显示出前齿状突能很好地穿透大脑或中枢神经系统。然而，沐浴在大脑中的脑脊液(CSF)中的前脑瘤水平比小鼠的大脑低几倍。

“当我们测量脊髓液中的药物浓度时，我们发现很多时候它们与大脑中发生的事情没有关系，”该研究的第一作者之一、医学院麻醉学和重症监护医学助理教授伊丽莎白·塔克(Elizabeth Tucker)博士说。“这一发现将改变我们解读临床试验数据的方式，并最终改变治疗大脑感染的方式。”

接下来，研究人员测量了BPaL方案与标准结核病治疗方案的疗效，标准结核病治疗方案是一种抗生素利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的组合，用于治疗药物敏感型结核病。

结果显示，在治疗6周后，在小鼠模型中使用BPaL方案杀死大脑中细菌的能力比标准TB方案低约50倍，可能是由于贝达喹啉和利奈唑胺进入大脑的渗透受到限制。Jain说，最重要的是，“我们认为对肺部耐多药结核病非常有效的治疗方案在大脑中并不奏效。”

在另一个实验中有六个人健康的成年人-三男三女，年龄在20到53岁之间。在约翰·霍普金斯医院，研究人员首次使用人体PET成像来显示前脑瘤在主要器官的分布。

与在小鼠中观察到的情况类似，该研究揭示了前脑瘤高度渗透到大脑或中枢神经系统，CSF水平低于大脑中所见的水平。“我们的研究结果表明，以pretomanid为基础的方案，与其他抗生素相结合，对高耐多药菌株有效大脑医学学院儿科传染病研究员、该研究的作者之一陈学义博士说，他目前正在研究这些疗法的组合。

研究人员指出了局限性，包括每个受试者使用的可成像版本的pretomanid的数量很少(微克)。然而，目前的证据表明，少量药物的研究是药物生物分布的可靠预测因素。