神经科学的一个新领域旨在绘制大脑中的连接

我们中的许多人都见过大脑中神经元的显微图像——每个神经元都像是浩瀚黑暗中的一个发光细胞。这一形象具有误导性:神经元并不是孤立存在的。在人脑中，大约860亿个神经元相互之间形成了100万亿个连接——具有讽刺意味的是，这个数字对人脑来说太大了，无法理解。

哈佛大学医学院波士顿儿童医院神经学副教授李伟忠(Wei-Chung Allen Lee)正在研究一个名为连接组学的神经科学新领域，旨在全面绘制大脑神经元之间的连接图。

Lee解释说:“大脑的结构使每个神经元都连接到成千上万个其他神经元，因此要了解单个神经元在做什么，理想情况下，你要在神经网络的其余部分的背景下研究它。”

李最近在接受《哈佛医学新闻》采访时谈到了连接组学的前景。他还描述了自己的研究，将连接组学与神经活动信息相结合进行探索神经回路这是行为的基础。

哈佛医学新闻:从一个基本的问题开始，什么是连接组学?

李:我们将连接组学定义为理解单个神经元如何相互连接以形成功能网络。我们的目标是创建连接体，或详细的连接结构图，在那里我们可以看到每个神经元和每个连接。其独特之处在于连接的全面性:在一个完美的连接体中，我们知道每个神经元是如何与其他神经元连接的。

我们相信神经元之间的连通性是它们如何运作的基础，因为它们必须从彼此接收信息才能使用这些信息。有了关于连通性的全面数据，我们就可以看到对大脑功能和行为很重要的神经元群体之间的高阶相互作用。在没有连接组学的情况下研究高阶相互作用具有挑战性。

有些人认为你就是你的连接体。当你晚上入睡时，你的大脑活动发生了巨大的变化，打断了你的想法和感觉——但当你醒来时，你的自我意识没有任何中断，你又恢复了你的想法和感觉。这可能是因为你的大脑连接在晚上基本保持完整。从本质上讲，我们的神经元如何连接的结构就是我们的“自我”，而连接组学是理解这种结构的关键。

在连接组学的背景下，你在研究什么?

我的实验室感兴趣的是理解计算是如何在大脑中产生的，或者是神经回路组织成功能网络的一般原理。为了做到这一点，我们的目标是全面地映射单个神经元如何在复杂的网络中相互连接。与此同时，我们想要了解这些神经元在运行回路中是如何活跃的。我们在行为的背景下这样做，从做决定到执行行动。

我们正试图把连接组学和记录结合起来神经活动我们称之为功能连接组学。从本质上讲，我们获取每个神经元的位置以及它与其他神经元的连接方式的地图，然后我们在活体动物中叠加有关这些神经元活动的信息。我们还使用基因工程方法来标记特定的细胞类型，这是我们可以在连接之上添加的额外信息。

科学家们用什么工具来绘制连接体?

我们正在开发和应用高通量显微镜、计算方法和机器学习来生成连接体，并将这些神经连接的详细地图转化为生物学和计算见解。我们的方法的一个关键组成部分是串行传输电子显微镜，或EM，它具有无与伦比的空间分辨率，信噪比和速度相对于其他串行EM方法。这项技术使我们能够识别兴奋性和抑制性神经元，以及突触，或神经元相互连接的小间隙。我们还可以检查神经元的连接模式，并研究突触连接的组织。

从历史上看，高分辨率的EM一直是缓慢而乏味的，但我们设计了一个高速EM平台，允许我们在几个月内捕获成年果蝇的整个神经系统，每天产生5到10tb的数据。我们还开发了计算基础设施和工具，使我们能够处理和可视化我们正在生成的大量数据。例如，我们使用人工深度神经网络从这些海量数据集中提取关于细胞及其连通性的信息。

你在研究中使用什么模型?

我们主要研究小鼠和果蝇，它们是功能强大且研究充分的模型系统。该领域拥有复杂的遗传工具，使我们能够标记这些物种的中枢神经系统中的不同神经元种群。在果蝇在美国，我们可以使用我们一直在为连接组学开发的技术，以突触分辨率捕捉整个大脑和神经系统。在老鼠身上，我们可以瞄准相关的神经回路或子回路。我们正在使用这些模型来研究神经电路如何构建和运行的基本原理——基本上是神经网络如何相互连接以执行不同的计算，这些计算是行为的基础。

我们也研究非传统的模型系统，比如蚊子。蚊子的大脑和果蝇的大脑大小差不多，但基因方面更具挑战性。科学家们已经利用遗传学来获取蚊子大脑中开始携带信息的一阶神经元，但大脑的其他部分在许多方面都是一个黑盒子。我们对蚊子的基本神经生物学知之甚少，包括蚊子的大脑如何整合不同的感觉模式来驱动行为。

例如，试图繁殖的成年雌性蚊子整合了人类气味、热量和二氧化碳的信息。我们知道这些不同的感官线索会进入大脑，但我们不知道它们是如何整合并汇聚到神经回路中，从而驱动蚊子寻找宿主的行为。

我们希望绘制整个蚊子大脑的图谱将为理解感官整合和行动选择如何对先天行为起作用提供新的基础。此外，我们研究的特定蚊子种类是疟疾、西尼罗河、寨卡病毒等疾病的媒介，黄热病登革热，所以它的临床和公共卫生方面使它成为一个非常重要的模型系统。

你最近在自然小鼠大脑连通性和模式关联的研究。这项研究的前提是什么?

这是与HMS神经生物学教授韦德·雷格尔(Wade Regehr)的合作。这篇论文的重点是小脑的信息处理，小脑是大脑的一个区域，对平稳、协调的运动非常重要。小脑被认为能做的事情之一是通过比较预期动作和执行动作的模式，对运动进行精细的误差修正。例如，如果你试图摸鼻子，但没有摸到，你的运动系统会告诉你的小脑预期的动作是什么，你的手指也会有感觉信息，告诉你实际发生了什么，包括你的手指在空间中的位置。小脑被认为能够计算预期动作和实际动作之间的差异，并帮助纠正错误。

我们研究了小脑皮层，它充满了被称为颗粒细胞的小神经元，它们占大脑神经元的一半以上。这些颗粒细胞平均每个都有四个树突，或分支结构，从其他神经元接收信息。在这种情况下，树突连接到一种叫做苔藓纤维的神经元，它将信息带入小脑。然后，颗粒细胞处理这些信息，并将其传递给其他称为浦肯野细胞的神经元，每个浦肯野细胞集成来自10万到20万个颗粒细胞的信息，并将这些信息发送到大脑的其他区域。这三种细胞类型组成了我们想要更好地理解的“前馈”电路。

你的关键发现是什么自然纸吗?

以前，科学家和计算模型假设颗粒细胞上的树突随机连接到不同的苔藓纤维，这种随机性导致了与浦肯野细胞通信的信息的复杂性和编码能力。然而，使用连接组学，我们绘制了苔藓纤维、颗粒细胞和浦肯野细胞之间的连接。我们发现颗粒细胞上的树突与苔藓纤维的连接并不是随机的。相反，它们选择性地连接到苔藓纤维上，连接到相同苔藓纤维上的颗粒细胞比预期的要多。这种选择性应该会降低可传递信息的编码能力——但事实证明，仅降低很小的容量，就可以获得模式关联的更强鲁棒性。我们认为这是因为颗粒细胞和苔藓纤维之间的连接有更多的冗余颗粒细胞可能会连接到信息更丰富的苔藓纤维。

这一发现利用连接组学来建立更全面的电路结构，让我们可以看到大量神经元在同一个电路中是如何相互连接的。我们需要这些连接信息来建立详细而全面的模型，来描述信息如何在网络中流动。本文演示了如何使用连接组学来提供数据，以测试关于信息处理和复杂神经网络的长期理论。

你认为连接组学还能帮助科学家搞清楚什么?

我认为在不久的将来会非常强大的是人们所说的“比较连接组学”，或者比较不同的连接组。我对观察个体之间的行为差异如何与他们连接体的差异相关感到特别兴奋。我还对比较不同物种的连接体感兴趣，以了解不同类型的大脑中有哪些原则是保守的。除了找到可以在物种间推广的保守原则外，我还想找到使人类独一无二的区别原则。最终，我们共同的人性可能在于我们大脑如何连接的共同结构。

为什么你认为连接组学是一个发展迅速的领域?

技术的进步在一定程度上是由技术的进步推动的，包括机械工程的进步，使我们能够大规模地采集数据，以及基因工程的进步，使我们能够标记特定的细胞类型。此外，机器学习已经改变了该领域，可以用来分析这些数据集，以提取生物学见解。连接组学领域是神经生物学、工程学、计算能力和人工智能的有趣融合。

我们一直在开发许多不同的技术来扩展数据生成和数据分析，我认为这些技术将对其他科学学科有用。我们现在正在生成一些世界上最大的图像数据集，未来还会有更多。例如，美国国立卫生研究院的目标是绘制一整只老鼠的图谱大脑未来10年的连接体，那将是大约1泽字节的数据，或一万亿gb。研究人员还想绘制人类和非人类灵长类动物的大脑图谱。

我们对神经元如何相互连接以形成功能网络的理解只触及了皮毛，但连接组学可以说正在改变神经科学。我相信我们正处在理解神经元和神经元网络如何计算的电路机制的尖端。我们即将了解神经网络的基本构建模块，包括它们相互连接的规则，以及它们所执行的计算的基础规则。对我来说，这真的非常非常令人兴奋。