“难以失去”的肿瘤突变可能预测免疫治疗的反应

癌症专家曾尝试利用肿瘤突变的总数，即肿瘤突变负荷(TMB)来预测患者对免疫治疗的反应，但有时并不成功。现在，约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心及其Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的研究人员发现，整个TMB中的一个突变子集，被称为“持久性突变”，随着癌症的发展，不太可能被编辑掉，使肿瘤持续被免疫系统可见，并使它们易于对免疫治疗做出反应。

这种持续的突变负荷可能有助于临床医生更准确地选择患者进行新型免疫疗法的临床试验，或预测患者的免疫检查点阻塞的临床结果免疫疗法．

这项工作的描述发表在1月26日自然医学．

“在尝试使用的过程中会有很多挫折肿瘤突变负担作为癌症免疫治疗反应的通用预测生物标志物，”高级研究作者Valsamo Anagnostou医学博士说，他是约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授，胸部肿瘤生物库主任，约翰霍普金斯大学分子肿瘤委员会和肺癌精准医学卓越中心的联合领导。“因此，必须在整个TMB中识别出最有生物学意义的突变子集。我们的研究表明，这种突变存在于基因组的非整倍体区域(有额外或缺失遗传物质的区域)。”

免疫检查点是免疫系统的自然开关，用来点燃免疫反应当需要的时候，当工作完成的时候把它关掉。癌症细胞利用这个机制，关闭免疫反应靶向癌症细胞．检查点封锁是一种免疫疗法，它使用一种药物或药物组合来阻塞关闭开关，释放中断免疫细胞所以他们可以对抗癌症．

Anagnostou说，研究人员的工作假设是，并非整个TMB中的所有突变都具有相同的权重，相反，注意到其中一个突变子集可能对保持肿瘤对免疫系统可见更重要，更有可能是免疫治疗中免疫肿瘤控制的关键驱动因素。

一般来说，生物体中的每个细胞都包含每条染色体的两个副本。但癌症基因组是非整倍体的，这意味着癌细胞中可能有一些染色体的一个副本或其他染色体的多个副本。研究人员假设，随着癌症的发展和进化，存在于这些基因组区域的突变可能主要保留。Anagnostou解释说，在基因组区域只有一个拷贝的情况下，消除该拷贝可能对癌细胞是致命的，而在多个拷贝中存在突变的情况下，不太可能通过单个染色体删除来消除所有突变。

她说:“这些‘顽固的’或持续的突变总是存在于癌细胞中，这些突变可能会使免疫系统持续可见癌细胞。”“如果癌细胞被免疫系统视为异物，那么就会产生抗肿瘤免疫反应。在免疫治疗的情况下，这种反应会增强，随着时间的推移，免疫系统会继续消除含有这些持续突变的癌细胞。”

Anagnostou和同事进行了几项调查才得出这些发现。

“我们进行了一项分析，以确定癌症基因组图谱中31种肿瘤类型的9000多个肿瘤的持续突变情况，”该研究的第一作者、约翰·霍普金斯大学坎摩尔癌症中心的研究助理努申·尼克纳夫斯博士说。“在研究持久性突变与整体TMB的差异时，我们发现在单个肿瘤类型中，TMB-高/低到持久性突变负荷-高/低的肿瘤的重分类率高达53%，而不同肿瘤类型的中位重分类率为33%。”

研究人员评估了每个细胞有一个副本和每个细胞有两个副本的基因组区域，发现有一个副本的区域的突变损失率低于有两个副本的区域，这支持了单副本区域的突变难以消除的观点。与总体TMB相比，持久性突变的分布也有所不同，肿瘤的TMB并不总是与其持久性突变负荷一致。此外，在每种肿瘤类型中，研究小组观察到基于持久性突变与总体TMB相比的肿瘤的差异分类。

研究人员还探讨了持久性突变负荷与TMB之间的关系，使用了7组已发表的患者队列的数据，这些患者接受免疫检查点阻断治疗，涉及三种肿瘤类型:黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤，共计485例患者。他们还研究了39名接受这种免疫治疗的人乳头瘤病毒(HPV)阴性头颈癌患者的新测序队列的这些特征。研究小组再次观察到，在所分析的癌症中，总体TMB和持久性突变负担是不同的。有些肿瘤的总体TMB较高，但持久性突变的亚群较小，相反，有些肿瘤的总体TMB较低，但持久性突变的比例较高。

在进一步的分析中，科学家们从癌症基因组图谱中评估了较高的持久性突变负荷(pTMB)是否与先前未经治疗的肿瘤患者的临床结果有关。他们发现，这与肺鳞状细胞癌、黑色素瘤和子宫癌的总生存期延长有显著关联，但与其他研究的癌症类型没有关联。

研究人员假设，具有高pTMB的肿瘤对免疫系统来说是最明显的，因此，在接受免疫治疗后会消退。他们评估了pTMB、多拷贝和单拷贝突变的潜力，以预测对药物的反应免疫检查点封锁在542名黑色素瘤、非小细胞肺癌、间皮瘤和头颈癌患者中，发现具有高pTMB的肿瘤对免疫治疗有更高的治疗应答率，而TMB(易丢失突变的数量)或肿瘤非整倍体，则不能最佳地区分有应答的肿瘤和无应答的肿瘤。此外，在比较免疫治疗前和获得性耐药时的肿瘤样本时，研究小组观察到持续性突变丢失的概率降低了60倍以上。当pTMB从靶向计算时，持久突变负荷在预测免疫治疗反应方面表现出良好的性能新一代测序，这是临床实践中常规使用的测试方式。

这些发现进一步支持持久性的临床应用突变．未来的步骤包括对研究结果进行进一步的大规模验证，以及前瞻性分析，以评估持续性突变负荷在选择患者中的作用癌症免疫疗法．

该研究的共同作者是约翰霍普金斯大学的Archana Balan、Shao萧山、Zineb Belcaid、Kristen Marrone、Joseph Murray、Kellie Smith、Benjamin Levy、Josephine Feliciano、Christine Hann、Vincent Lam、Drew Pardoll、Rachel Karchin、Tanguy Seiwert、Julie Brahmer、Patrick Forde和Victor Velculescu，以及阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的Karlijn Hummelink和Kim Monkhorst。