免疫疗法联合靶向治疗结直肠癌的疗效是很有希望的gydF4y2Ba

一项新的研究利用来自实验室的见解推动了一项针对难以治疗的结直肠癌患者的临床试验，改善了患者对治疗的反应，并产生了与其他形式的癌症广泛相关的关键见解。gydF4y2Ba

由麻省总医院布里格姆癌症中心的研究人员领导的概念验证、单臂二期临床试验包括37例gydF4y2Ba病人gydF4y2BaBRAF V600突变，这种突变在大约10%的结直肠癌中被发现。这项工作代表了第一个结合免疫疗法和gydF4y2Ba靶向治疗gydF4y2Ba对于这个病人群体。gydF4y2Ba

在一篇发表于gydF4y2Ba自然医学gydF4y2Ba研究小组报告了对联合治疗有反应的患者的长期反应，并揭示了靶向治疗如何与免疫治疗合作以获得更好的结果。gydF4y2Ba

“免疫治疗和靶向治疗代表了两项最大的突破gydF4y2Ba癌症治疗gydF4y2Ba共同通讯作者Ryan Corcoran说，他是医学博士，胃肠道癌症中心项目主任，也是马萨诸塞州综合癌症中心的医生研究员。“通过将这两种方法结合起来，我们看到对治疗有反应的患者数量急剧增加，并且具有前所未有的持久性，18%的患者在试验中停留了一年或更长时间。”gydF4y2Ba

MGH癌症免疫治疗中心主任、联合通讯作者Nir Hacohen博士说:“我们的研究结果表明，这两种疗法在同时使用时具有巨大的合作潜力。”这值得进一步研究gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba以及临床前实验，以确定最佳的靶向方法，以提高对BRAF突变的结直肠癌的免疫反应性。”gydF4y2Ba

BRAF突变发生在多种癌症中，最常见的是黑色素瘤。BRAF是MAPK信号通路的一个组成部分，MAPK信号通路是一种蛋白质链，当被基因突变破坏时，可以导致不受控制的细胞生长。已经开发了几种治疗癌症的药物来靶向该途径的组成部分。gydF4y2Ba

在黑素瘤中，BRAF抑制剂非常有效，大多数患者对该药物表现出强烈的初始反应。但在BRAF突变的结直肠癌患者中，只有不到5%的人对BRAF抑制剂有反应。免疫疗法对某些类型的癌症也非常有效，但通常效果不佳gydF4y2Ba结肠直肠癌gydF4y2Ba(除了大约4%的具有微卫星不稳定性的不寻常特征的癌症)。gydF4y2Ba

Corcoran, Hacohen和同事从临床前模型的观察中获得了临床试验的灵感。在这些模型中，研究人员看到了靶向MAPK通路的抑制剂(包括BRAF)可能增强免疫系统反应的迹象。基于这些观察，研究小组研究了联合针对BRAF的治疗是否可以提高免疫治疗的有效性。gydF4y2Ba

为了研究这种潜在的合作关系，研究人员分析了在早期临床研究之前和期间收集的71例患者的样本，这些患者仅接受BRAF靶向治疗。利用单细胞RNA测序，该团队寻找由于治疗而发生的分子变化。基于他们所看到的，他们启动了一项临床试验，在该试验中，具有特定BRAF突变(称为V600E)的患者接受了BRAF抑制剂dabrafenib、MEK抑制剂trametinib和免疫治疗药物spartalizumab。gydF4y2Ba

该研究达到了主要终点，确认的缓解率为24.3%(相比之下，在之前的试验中，患者仅接受相同的靶向治疗，缓解率仅为7%)。该团队还在试验的一个次要终点上看到了有希望的结果:持久性。gydF4y2Ba

当BRAF或MEK抑制剂在过去被用于BRAF突变的结直肠癌患者时，即使在那些有反应的患者中，临床获益也是短暂的。但联合治疗提高了持久性，中位无进展生存期为5个月(而单独BRAF/MEK为3.5个月)，57%的患者治疗超过6个月，18%的患者治疗超过一年。gydF4y2Ba

研究小组还对联合治疗前和第15天收集的样本进行了单细胞RNA测序。对于临床结果更好的患者，研究人员发现肿瘤细胞固有免疫程序增加，MAPK抑制更完全。这表明，改善MAPK抑制，也许是通过关注通路中的其他治疗靶点，可能会产生更大的免疫反应，并改善整体治疗。其他临床试验目前正在进行中，以进一步探索这一点。gydF4y2Ba

科克伦说，这项工作的意义可能远远超出结肠直肠癌。gydF4y2Ba

“几乎所有类型的gydF4y2Ba癌症gydF4y2Ba在美国，很大比例的肿瘤将在MAPK途径中存在突变，”他说。“我们的研究表明，将针对这一途径的其他治疗方法与免疫疗法结合起来，可能会导致合作的、增强的免疫反应，从而改善患者的预后。”gydF4y2Ba