结构研究揭示了SPOP蛋白如何导致癌症

SPOP是前列腺癌中突变最多的蛋白，在子宫内膜、子宫癌等癌症中发挥作用。尽管如此重要，SPOP突变如何导致癌症还不完全清楚。圣裘德儿童研究医院的科学家们使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)捕捉到整个SPOP组件的第一个3D结构。这项研究今天发表在分子细胞，揭示了之前未知的SPOP界面，这些界面包含致癌突变集群。

SPOP的正常功能是控制细胞内某些蛋白质的水平。当SPOP通过突变失调时，它会在细胞中引起巨大的影响，因为蛋白质水平被改变，引发异常行为。SPOP可能不是点燃火焰的地方癌症点燃，但如果处理不当，就会点燃导火索。

“前列腺癌-相关突变已经被很好地理解了，”圣犹大结构生物学系的通讯作者Tanja Mittag博士说。“它们位于底物结合位点，并阻止SPOP识别其底物。但在子宫内膜癌和其他癌症患者身上发现的突变令人费解。突变位点似乎对SPOP功能并不重要，至少从以前的结构来看是这样的。”

理解大局

使用冷冻电镜确定SPOP的3D结构使研究人员能够深入了解驱动这种蛋白质在正常状态和在癌症中突变时功能的潜在机制。通过观察SPOP寡聚物是如何组装的，研究人员能够识别出蛋白质区域之间的关键相互作用，这是以前没有见过的。这些正是发生突变的区域子宫内膜癌．

“一旦我们有了SPOP的3D结构，我们就可以看到，对于理解SPOP在癌症中的作用，缺失的拼图本身就很重要，”圣裘德结构生物学学系的共同第一作者Matthew Cuneo博士说。“我们现在能够看到，我们最初认为没有功能重要性的SPOP区域实际上是SPOP组装和生物学的关键。”

一个突变，戏剧性的效果

先前的研究表明，SPOP蛋白组装成长丝。然而，科学家们可以看出，由于某些突变意外地影响了这种细丝，其全貌尚未被揭示。

例如，MATH结构域(SPOP中与底物结合的部分)的突变影响了蛋白质在细胞中组装和徘徊的倾向。研究人员还观察到单个突变如何极大地影响蛋白质形成细丝的方式。突变锁住MATH结构域的界面完全改变了蛋白质的组装，从一个单丝变成了一个缠绕MATH结构域的双丝。

使用低温电子显微镜在细丝中发现这些额外的蛋白质界面有助于进一步解释SPOP突变如何导致癌症。

“从更广阔的角度来看待全长蛋白质让我们更深入地了解突变影响SPOP，”共同第一作者Brian O'Flynn博士说，他是圣犹大结构生物系的。“变化的规模只有一个点突变是巨大的。我没有预料到这一点。”

新问题

该领域的研究人员已经试验了针对SPOP的MATH域的药物。现在可以开发专门针对子宫内膜癌中SPOP突变形式的药物。这项工作的意义之一是，有一天可能会根据SPOP在细胞内的功能形式对其进行不同的靶向。

奥弗林补充说:“除了这项研究回答的问题外，令人兴奋的是，对于科学家们询问SPOP，可能性真的已经打开了。”

这项研究的其他作者是圣犹达的Nafiseh Sabri和前圣犹达、现为礼来公司(Eli Lilly & Company)的罗玉华。