关于NOTCH1基因在先天性心脏缺陷中的作用的新见解
一项新的研究发表在循环研究notch1基因突变如何导致心肌细胞异常分化和增殖,并导致人类先天性心脏缺陷中发现的心室发育不全和其他结构异常,提供了新的见解。
2005年,Vidu Garg医学博士,儿科心脏病专家和全国儿童医院心血管研究中心主任,在《美国医学杂志》上发表了一篇文章自然第一次描述了NOTCH1突变和先天性心脏病.自那篇文章发表以来,notch1的突变已涉及多种类型的先天性疾病心左心室发育不全的缺陷,包括左心发育不全综合症。
虽然NOTCH信号对哺乳动物心脏发育至关重要,但NOTCH1基因如何调节人类心脏的分化和增殖尚不清楚细胞在开发过程中。此外,分子机制导致心室发育不全的原因尚不清楚,Garg博士说。
“在最近的这项研究中,我们调查了NOTCH1的缺失实际上是如何导致心脏发育异常的人类细胞兽医学博士Mingtao赵说:“博士,心血管研究中心的首席研究员全国儿童。
赵博士及其同事使用CRISPR/Cas9基因编辑技术删除人诱导多能干细胞(iPSCs)中的NOTCH1,然后将细胞分化为心肌细胞。该研究小组通过单细胞RNA测序分析了关键发育阶段分化细胞的转录动力学。
他们发现NOTCH1的破坏阻断了人类心室样心肌细胞的分化,但促进了心房样心肌细胞的生成。此外,notch1缺陷可能通过下调参与细胞周期进程和有丝分裂的途径导致早期心肌细胞增殖缺陷。
单细胞转录组分析显示,NOTCH1的破坏促进了心脏中胚层的一些心脏祖细胞类型(即心外膜和第二心野祖细胞)的分化,但抑制了另一种细胞类型(即第一心野祖细胞)的分化。
该研究的资深作者、俄亥俄州立大学医学院儿科助理教授赵博士说:“这些发现为严重类型的先天性心脏缺陷的疾病机制提供了一些见解,这些先天性心脏缺陷的左侧心脏发育不良,如左心发育不良综合征。”bob电竞
由于第一心场祖细胞主要参与左心室,赵博士及其同事提出,notch1突变导致这些细胞的偏分化,以及阻断心室样心肌细胞分化,导致心肌细胞增殖缺陷。这些因素可能共同导致先天性心脏病患者左心室发育不全。
为了进一步阐明这些机制,研究人员表示,未来的研究将使用来自左心发育不良综合征需要已知notch1致病变异的患者,以及ipsc衍生的三维心脏类器官的实验。
“如果我们能更好地理解为什么心室不生长,为什么心肌细胞不增殖,这将为治疗策略提供机会,”Garg博士说,他也是俄亥俄州立大学医学院的儿科学教授,并担任全国基金会心血管研究的捐赠主席。bob电竞
2019年,赵博士在全国儿童心血管研究中心建立了第一个人类iPSC基因组学实验室。从那时起,赵博士、加格博士和他们的团队使用100多名先天性心脏病患者的血液样本创建了一个大型iPSC库。
他说:“有了基于患者来源的ipsc平台,我们可能会找到具有治疗潜力的途径或基因。”“在未来,我们可能会使用基因疗法或小分子方法来刺激心肌细胞在早期发育期间的增殖。”
更多信息:叶世桥等,NOTCH1缺乏症对人心脏细胞发育的影响,循环研究(2022)。DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.122.321398