研究人员确定了癌症治疗相关疼痛发展和加剧的机制

化疗和刺激免疫系统对抗癌症的药物组合越来越多地用于控制患者疾病的进展。另一方面，临床研究表明，联合用药有不良副作用，如以疼痛、麻木、刺痛、手脚对寒冷敏感为特征的周围神经病变，有时胳膊和腿也会出现。这些问题可能导致中止治疗。

一组巴西研究人员开始对这些临床观察进行跟踪，他们研究了两种联合使用的治疗肺癌的药物的副作用的机制乳腺癌-紫杉醇和免疫检查点抑制剂抗pd1和抗pdl1。

紫杉醇是巴西国家卫生系统SUS (Sistema uniificado de Saúde)广泛分发的一种化疗药物，用于治疗几种类型的癌症。在许多患者中，它会导致不良副作用如周围神经病变．免疫检查点抑制剂疗法相对较新，通过促进抗肿瘤免疫反应，已经彻底改变了某些类型的晚期癌症的治疗。

然而，剂量限制副作用已被发现增加患者谁是这些药物同时施用。研究人员试图了解其中涉及的过程不良反应并发现了一种潜在的机制神经性疼痛以及两种治疗方法联合使用会加剧副作用。

这项研究是在炎症疾病研究中心(CRID)进行的，这是一个研究、创新和传播中心(RIDC)，由São保罗大学Ribeirão普雷托医学院(FMRP-USP)主办。

隶属于São保罗州立癌症研究所(ICESP)和阿尔伯特·爱因斯坦犹太医院(HIAE)的科学家也参与了这项研究。

一篇关于这项研究的文章发表在杂志上癌症免疫学研究．这些发现可以作为进一步研究与其他疾病相关的疼痛的方法的基础。

根据这篇文章，免疫检查点抑制剂阻断巨噬细胞中存在的PDL1蛋白之间的相互作用(先天的免疫系统细胞)和神经元中发现的PD1受体。这种相互作用通常会抑制紫杉醇对中枢和周围神经系统造成的损伤引起的神经性疼痛。因此，抑制剂最终加剧了这种副作用。

巨噬细胞与神经元之间通过PDL1和PD1相互作用作为疼痛控制机制的研究尚不清楚。“PD1-PDL1协同在疼痛控制中的作用从未如此明显。我们发现这种神经免疫相互作用可以减弱与癌症治疗相关的神经性疼痛，这是探索其他疾病模型机制的基础，”CRID的研究员、文章的第一作者Carlos Wagner Wanderley说，他与Alexandre Maganin一起。

“临床试验已经发现，免疫疗法联合紫杉醇会增加患者的疼痛，这表明神经毒性。本研究将基础研究与临床分析相结合，以期对其机制有更深入的了解。结果被证明是重要的，”FMRP-USP的教授Thiago Mattar Cunha说，他是这篇文章的最后一位作者，还有FMRP-USP的药理学教授和CRID的首席研究员Fernando de Queiroz Cunha。

Queiroz Cunha说:“通过了解两种治疗方法联合使用导致疼痛加剧的机制，我们可以开发出预防疼痛并保持抗肿瘤作用的治疗替代方案。”

一个之前的研究库尼亚(Mattar Cunha)也参与了这项研究，揭示了紫杉醇对癌症患者产生副作用的另一种机制。结果表明，该药物与C5aR1结合并激活，C5aR1是一种细胞受体炎性疾病和肿瘤。这种联系对于化疗药物不良反应的起源至关重要。

研究阶段

研究人员给小鼠服用紫杉醇，并测量动物的温度、爪压和力量，分析炎症标志物，以确认它们正在经历神经性疼痛。在关注PDL1和PD1在调节药物引起的疼痛中的作用时，他们发现这种蛋白质和受体在神经组织中表达。然而，在紫杉醇引发的不良反应发展过程中，PDL1在周围神经组织巨噬细胞中表达增加，特别是在背根神经节中。

研究人员还观察到，外源性给药PDL1抑制了由药物引发的疼痛以及小鼠的其他疼痛刺激，这表明PDL1/PD1信号通路减弱了周围神经病变。此外，他们发现抗pdl1联合紫杉醇会加重小鼠的慢性神经病，就像它经常在患者身上发生的那样。

“我们研究的直接影响是，使用这种药物组合的诊所现在可以识别患者患有哪种疾病疼痛并采取措施避免这一问题，比如替代紫杉醇，”Maganin说。