超越孟德尔:这项研究为完善的基因遗传理论提供了新的启示

在芬兰进行的一项基于生物库的大规模研究发现了几种新的疾病基因，以及关于已知遗传因素如何影响疾病的新见解。这项研究强调了基因变异的剂量效应的复杂性，但人们没有充分认识到这一点。

由赫尔辛基大学、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员领导的一个国际科学家团队，在近17.7万名芬兰生物银行参与者中，研究了44370种遗传变异对2000多种疾病的影响。这项研究的重点是所谓的编码遗传变异，即已知的改变基因蛋白质产物的变异。

这项研究的结果发表在自然2023年1月18日，基因遗传的现实比世界各地生物课上教授的孟德尔遗传定律更复杂。

除了数据集的大小之外，这项研究的特别之处在于，研究小组专门大规模地搜索了只有从父母双方遗传了功能失调的基因变异(隐性遗传)才会患上的疾病。

“当研究人员试图寻找影响疾病风险的常见遗传变异时，他们通常只寻找附加效应。识别隐性遗传对疾病的影响更具挑战性，因为你需要非常大的样本量来发现个体具有两种功能失调变体的罕见情况，”赫尔辛基大学芬兰分子医学研究所(FIMM)的Henrike Heyne博士解释说，他是这项研究的第一作者(现在是德国HPI的小组负责人)。

然而，从芬兰收集的大量FinnGen研究样本为此类研究提供了理想的环境。芬兰人经历了好几次历史事件这导致了人口规模的减少，也与其他欧洲人口相对隔离。由于这个原因，一个功能失调的子集，因此潜在的致病基因变异出现的频率更高，使得寻找隐性遗传的新的罕见疾病关联更容易。

承认这一好处后，研究人员进行了实验全基因组关联研究(GWAS)对来自国家医疗保健登记的2444种疾病进行了研究，测试了相加遗传模型和隐性遗传模型。

因此，该团队能够在广泛的特征中检测到已知的和新的隐性关联，如视网膜营养不良、成人性白内障、听力损失和女性不育，这些都是传统的加法模型所遗漏的。

Henrike Heyne说:“我们的研究表明，在全基因组关联研究中寻找隐性影响是值得的，特别是如果包括一些罕见的遗传变异，就像FinnGen研究中的情况一样。”

此外，该数据集还为已知疾病变异的遗传提供了新的视角。对于罕见病基因，传统上几乎只将遗传描述为隐性或显性。然而，这项研究表明，现实情况在某种程度上更加多样化。

例如，研究人员发现，当只有一种致病因素时，一些已知会导致隐性遗传遗传疾病的变异也会产生一些减弱的影响变体存在，其他研究也证实了这一点。他们还在与严重疾病相关的基因中发现了有益的基因变异(防止心律失常或预防高血压)。

这些结果表明，孟德尔僧侣1856年在布尔诺(今天的捷克共和国)附近的一个修道院花园里用豌豆做的实验所建立的所谓孟德尔定律并没有完全涵盖罕见疾病遗传的所有方面。

该论文的作者、马萨诸塞州总医院病理学教授、布罗德临床实验室医学主任海蒂·雷姆说:“随着携带者筛查在普通人群中的使用越来越多，许多人都知道他们是多种致病变异的携带者，了解哪些变异可能对健康有轻微影响，对这些人来说可能非常重要。”

这项研究可能有助于整合传统上独立但越来越重叠的科学领域，这些领域要么研究罕见遗传变异对罕见疾病的影响，要么研究常见遗传变异对常见疾病的影响。这些结果表明，大型生物库研究，特别是在芬兰等创始人群中进行的研究，可以拓宽我们对遗传变异对疾病有时更复杂的剂量效应的理解。

“这项研究强调了将大规模生物库方法与罕见疾病研究中产生的详细见解相结合的重要性。只有当我们考虑到来自不同研究设计的所有观点和见解时，才会对每个基因中遗传变异的作用有更全面的理解，”该论文的高级作者、芬兰分子医学研究所(FIMM)所长、马萨诸塞州总医院和布罗德研究所的教员Mark Daly说。