保护性突变显示损害食管肿瘤生长

保护性突变损害食管肿瘤生长
老年Notch1突变小鼠组织的分化和稳态。, YFPCreNotch1液氧/液氧以高剂量诱导小鼠,使突变细胞迅速覆盖食管上皮(−/−)。Uninduced YFPCreNotch1液氧/液氧小鼠作为野生型对照(+/+)。小鼠按e和g的方式衰老,并收集组织。切片后对组织进行基础细胞标记KRT14、NOTCH1、增殖标记Ki67、分化标记KRT4、LOR及H&E染色。图像代表每个基因型的三只小鼠。比例尺,30µm。b,在H&E扫描切片上测量上皮厚度(平均值±s.e.m.)。,每个点代表一只老鼠,n = 3只老鼠)。双尾未配对学生t检验。c,在全贴装组织上测量上皮基底细胞密度。(平均值±s.e.m。,每个点代表一只小鼠,+/+,n = 4097个细胞来自4只小鼠; −/−, n = 3964 cells from four mice). Two-tailed unpaired Student’s t test. d, Proportion of proliferative basal cells was measured on sections stained for Ki67, KRT14 and DAPI. (Mean ± s.e.m., each dot represents a mouse, +/+, n = 1548 cells from four mice; −/−, n = 1129 cells from three mice). Two-tailed unpaired Student’s t test. e,f, Highly induced or uninduced control YFPCreNotch1液氧/液氧鼠龄52周,采集前1小时注射EdU (e)+计算基底细胞对基底细胞总数的影响(f) (mean±s.e.m。,每个点代表一只老鼠,+/+,n = 2754个细胞来自三只老鼠;−/−,n = 2565个细胞,来自3只小鼠)。双尾未配对学生t检验。g,h,高诱导或非诱导对照YFPCreNotch1液氧/液氧鼠龄52周,采集前48小时注射EdU (g)。EdU+基底上细胞的比例。(平均值±s.e.m。,每个点代表一只鼠标;+/+, n = 2687 EdU+来自三只小鼠的细胞;−/−,n = 2201 EdU+来自三只小鼠的细胞)。双尾未配对学生t检验。信贷:自然遗传学(2023)。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01280 - z

在人类食道的大多数细胞中发现的保护性突变可以减少小鼠的肿瘤生长,这可能突出了预防或治疗类似组织中的癌症的新方法。

来自威康桑格研究所的研究人员及其合作者用在NOTCH1基因中,发现人类食道中的大多数细胞在50岁以上都有这些突变。这是令人惊讶的,因为很少食管癌有NOTCH1突变,这表明NOTCH1是一种有利的突变。

这项新研究发表于2023年1月19日自然遗传学他发现,NOTCH1的缺失使细胞相对于它们的邻居具有优势,使它们能够排挤其他细胞并接管.同样的突变也会损害小鼠体内肿瘤的生长。

对NOTCH1突变为何具有保护作用的进一步研究可能会揭示防止食道以及类似组织(如口腔粘膜)癌症生长的新方法。如果在人类身上的结果相同,那么阻断NOTCH1作用的疗法也可能在治疗癌症方面具有治疗潜力。

随着时间的推移,身体里的所有细胞都会获得虽然其中大多数不影响细胞的功能,但有一些具有优势,可以让这些细胞以更快的速度生长。有时,突变会导致无法控制的生长,导致癌症和肿瘤的形成。

人到中年,食道就演变成一堆突变细胞。虽然这些突变中的大多数不会导致癌症,但如果肿瘤形成,当癌症开始扩散时,它们就会出现症状,很难治疗。

食管癌是全球癌症死亡的第六大原因,每年诊断出50多万新病例总体五年存活率低于30%.食管癌有两种类型——食管癌腺癌和食管癌鳞状细胞癌,后者约占全球所有病例的85%。这种类型在英国不太常见,在东亚、非洲南部和东部更常见。

虽然TP53等基因突变在几乎所有食道鳞状细胞癌肿瘤中都有发现,但NOTCH1基因突变在这些癌症中相对罕见,尽管在正常食道组织中非常常见,这表明NOTCH1突变可以预防癌症。

在这项新研究中,来自惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员及其合作者对来自中老年捐赠者的正常食管上皮样本进行了基因分析,发现频繁的NOTCH1突变影响了该基因的复制并使其功能失活。

利用小鼠模型,研究小组发现含有Notch1突变的细胞在整个组织中扩散,但随后恢复到接近正常的行为。当用烟草中的化学物质治疗小鼠形成肿瘤时,Notch1突变体扩散到正常的食道上,但速度减慢.除此之外,NOTCH1阻断抗体可以减少肿瘤生长。

NOTCH1抑制剂对于某些类型的癌症。更多地了解NOTCH1突变如何发挥作用,有助于发现预防肿瘤形成的新方法。

“我们的研究表明,Notch1功能突变的丧失是有益的,因为它接管了食道,但有助于减缓小鼠体内潜在癌细胞的生长。我们的研究强调了研究肿瘤和正常组织中的体细胞突变的重要性,以提高我们对它们在癌症发展中的作用的理解,”Wellcome Sanger研究所的第一作者Emilie Abby博士说。

“在英国,每年有超过9200人被诊断出患有食道癌。不幸的是,许多患者都是癌症晚期,这时的疾病往往更严重,更难治疗。这项研究为常见的NOTCH1突变在早期癌症发展中可能发挥的作用提供了新的见解,并提出了一些重要的问题,即如何专门针对这些变化进行努力,以探索未来预防、检测和治疗食管癌的新方法,”英国癌症研究中心的研究信息负责人Sam Godfrey博士说

食道是一个达尔文式的战场,细胞之间相互竞争空间,这为突变如何改变细胞行为提供了新的见解。研究这些突变可以进一步了解癌症是如何发展的,并可能掌握预防癌症发生或开发新治疗方法的关键。食管鳞状细胞癌是一种毁灭性的疾病,通常只有在癌症已经开始扩散时才会出现症状。进一步研究阳性突变(如NOTCH1中的突变)如何干扰肿瘤生长,可能是理解如何预防这种情况的关键威尔康桑格研究所的资深作者菲尔·琼斯博士说。

更多信息:Emilie Abby等人,Notch1突变驱动正常食管上皮细胞克隆扩增但损害肿瘤生长,自然遗传学(2023)。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01280 - z

期刊信息: 自然遗传学

引用:保护性突变显示损害食管肿瘤生长(2023,1月20日)检索于2023年1月22日从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-01-mutation-shown-impair-esophagus-tumor.html
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