驯服肾细胞癌中过度活跃的分子信号

在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的一项新研究中，研究人员描述了一种由雷帕霉素复合体1 (mTORC1)信号通路的机制靶点过表达导致结节性硬化症复合体(TSC)肿瘤抑制基因缺失所驱动的肾癌肿瘤形成的新机制。他们的发现为一些最具侵略性的肾细胞癌指明了潜在的治疗靶点。

通过mTOR的非对抗信号(过度活动)可能导致调控分子家族的异常激活细胞生长和扩散，也称为致癌转录因子，特别是小眼症转录因子家族(MITF)。

研究结果于11月10日发表自然通讯．

泌尿生殖器的癌症专家和研究负责人Tamara Lotan，医学博士，病理学和肿瘤学教授，泌尿学联合任命，研究胚胎发育和癌症中的mTOR信号超过十年。虽然mTOR一直是许多癌症研究的焦点，因为它在调节中的作用细胞分裂但其促进癌症的机制还不完全清楚，洛坦说。

Lotan说:“多年来，人们一直认为mTOR信号直接抑制了与小眼症相关的转录因子TFEB和TFE3的活性，使它们远离细胞核，无法激活转录。”“然而，矛盾的是，我们发现TFEB和TFE3实际上是在异常连续的mTOR信号下游被激活的。”

蛋白质mTOR在癌细胞磷酸化中很重要，或参与其中的蛋白质的激活细胞周期,包括细胞死亡、DNA修复等;洛坦说，持续激活的mTOR信号在肾脏和其他类型的肿瘤中很常见，这些肿瘤易于失去肿瘤抑制基因TSC1或TSC2。

“对这些机制的更好理解使这项工作特别有趣，”Kaushal Asrani说，他是洛坦实验室的研究助理，m.b.b.s.，博士。“我们已经知道了一段时间，有一些肾脏和软组织肿瘤的亚群可能是由过度活跃的mTOR信号或直接激活TFEB和TFE3的其他遗传改变引起的，但这些分子事件是如何联系在一起的，这是一个谜。这项工作表明，在所有情况下，统一的机制是TFEB和TFE3的激活。”

这些转录因子在响应细胞营养物质如氨基酸时通常是失活的。在实验室实验中，Asrani发现这种依赖氨基酸的TFEB和TFE3调控在肾肿瘤中实际上是被抑制的细胞TSC缺失，导致它们过度活跃。TFEB和TFE3的联合损失足以降低持续mTOR信号通路下肿瘤的生长。

洛坦说，这些新发现为肾细胞癌研究提供了信息，同时也提高了对其他癌症的认识，包括胰腺癌和黑色素瘤皮肤癌。

她希望这些发现可能会为mTOR过度活跃的肾癌提供新的靶向治疗方法，这将是正在进行的研究的重点。