胰腺癌是如何利用蛋白质抵抗治疗的

胰腺癌是美国第三大致命癌症，仅次于肺癌和结肠直肠癌，尽管发病率远低于肺癌。胰腺癌也是最难有效治疗的疾病之一，胰腺癌干细胞很快就会对常规和靶向治疗产生耐药性，比如化疗和新兴的免疫疗法。因此，胰腺癌患者的5年生存率只有10%。

在2023年1月18日发表的一篇新论文中自然通讯由加州大学圣地亚哥分校医学院和桑福德再生医学联盟的研究人员领导的一个国际科学家团队，揭示了另一种方式，即最具抵抗力的胰腺癌症细胞通过利用一组通常可能抑制肿瘤的蛋白质中的一员来对抗治疗，而不是帮助癌细胞逃避治疗并更快地生长。

先前的研究表明，胰腺癌治疗耐药是由对常规药物的不同反应引起的，这是由肿瘤的异质性(多样性)引起的肿瘤细胞特别是干细胞的特性会导致治疗抵抗。

在这项新研究中，资深作者Tannishtha Reya博士(前加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和医学教授兼癌症生物学系主任)和同事们调查了表观基因组学(告诉基因组做什么的大量蛋白质)而不是基因组变化(特定于基因本身)是如何驱动耐药性的。

Reya现在是哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理学教授，也是赫伯特·欧文综合癌症中心转化研究的副主任，他说:“胰腺癌干细胞是一种侵袭性的癌细胞，可以抵抗传统疗法并导致肿瘤复发，它依靠表观遗传调节来保护自己，促进生存和生长。”

“我们希望确定癌症干细胞使用的潜在工具和机制，以更好地了解治疗耐药性，以及如何绕过它们。”

Reya和他的同事将注意力集中在SMARCD3上，这是SWI/SNF蛋白家族的一员染色质这是一种DNA和蛋白质的混合物，形成染色体，是干细胞发育过程中功能所必需的。

但是，尽管SWI-SNF亚基经常作为肿瘤抑制因子，研究人员发现SMARCD3在癌症中被扩增，特别是在胰腺癌干细胞中丰富，并且在人类疾病中上调或增加。

当研究人员在胰腺癌模型中删除SMARCD3时，这种蛋白质的缺失减少了肿瘤的生长，提高了生存率，尤其是在化疗的背景下。

“重要的是，我们发现SMARCD3有助于控制脂质和脂肪酸代谢这与治疗抵抗和癌症预后不良有关。”Reya说。

“我们的数据表明，治疗具有耐药性胰腺癌细胞依靠SMARCD3来帮助确保代谢环境，从而避免抗-癌症治疗并积极生长。这使得SMARCD3成为一个令人兴奋的潜在治疗新靶点。”