儿童白血病的药物分型为“真正的精准医疗”提供了蓝图

圣裘德儿童研究医院的科学家们报告了迄今为止最全面的研究，描述了急性淋巴细胞白血病(ALL)不同基因亚型药物反应的变化。这些发现为精准医疗进一步个性化治疗提供了蓝图。这项研究今天发表在自然医学．

ALL是淋巴细胞癌(白细胞的一种)，是最常见的儿童癌症。大约98%的ALL患儿在开始治疗后的几周内会得到缓解，其中约90%的患儿最终会被治愈。ALL的现代治疗是风险适应的，这意味着化疗是根据临床特征、白血病基因组学和微小残留疾病(MRD)的程度量身定制的，MRD是存在的微观水平癌症细胞在初始治疗后仍然存在。

药物基因组学是研究遗传属性如何影响药物响应。圣犹达的科学家们现在已经全面研究了ALL的药物基因组学，通过检查癌细胞在其癌症基因组学的背景下如何对不同的治疗方法做出反应。来自800多名患者的结果揭示了ALL的广泛变异性，以及不同亚型的药物敏感性模式。

“与传统的癌症基因组学研究相比，我们的药物基因组学工作始于定义癌症药物反应每个病人的表型，然后我们研究基因组学来寻找生物学基础为白血病药物敏感性的患者间变异性，”通讯作者Jun J. Yang博士说，他是圣裘德药学和药学科学系的。“这种方法阐明了特定基因组改变的治疗意义，这可能有助于临床医生通过更好地理解患者如何以及为什么对治疗产生反应来改变护理。”

“这项工作对用于治疗儿童白血病的不同药物的有效性产生了丰富的新见解，”威廉·埃文斯(William Evans)说，他是名誉教授和前圣裘德大学校长兼首席执行官，他与杨共同领导了这项研究。“这项工作是圣裘德和整个儿科癌症社区数十年合作研究的成果。圣裘德可能是唯一一个可以部署技术，在如此大量的癌症儿童中发现这种规模的地方。”

研究人员发现，预后最好的所有亚型都与化疗药物天冬酰胺酶和糖皮质激素的敏感性密切相关。令人惊讶的是，一些亚型在基因组学上相似，但有不同的药物敏感性模式。研究小组还发现，即使在考虑了已知的危险因素后，患者也可以根据其药物敏感性特征(与预后相关)分为不同的组。这强调了了解这些群体，所有药物型，对生存结果的重要性。

从功能的角度来看

研究人员研究了新诊断为ALL的儿童，涵盖了不同的St. Jude旗舰全疗法ALL临床试验。这些试验持续了20多年，产生了大量独特的患者数据。科学家们测定了白血病细胞对18种不同化疗药物的敏感性，这些药物代表了白血病基因组学定义的23种分子亚型。

这一发现为之前确定高危或有利亚型的研究增加了功能上的理解。例如，ETV6-RUNX1 ALL预后良好，而bcr - abl1样ALL预后较差。这些药物基因组学的发现提供了为什么这些亚型的个体有某些类型的预后的见解。这些数据的另一个潜在应用是发现潜在的药物敏感性的生物途径，这可能为新的治疗方法的发展铺平道路。例如，Yang实验室的药物基因组学工作此前揭示，LCK激活是T-ALL对药物达沙替尼敏感的基础，使其成为某些白血病的重要靶点，并刺激了几种正在进行的白血病的开发临床试验为了测试这个概念。

在这项研究中，研究人员分析了数十万个单独的数据点。因此，这项工作为科学界提供了重要的资源。

“我们希望我们的数据将导致更多的发现和新的目标，在不久的将来推动新一代的ALL试验，”第一作者Shawn Lee m.b.b.s.说，他以前在St. Jude工作，现在在新加坡国立大学医院邱德普国立大学儿童医学研究所工作。

结果对世界各地的病人都很重要

“ALL实际上是一种非常异质性的疾病——基因组亚型之间有很多差异，比如表现特征和预后，”Lee说。“现在，我们已经证明了药物敏感性在亚型之间是如何变化的。”

研究人员希望通过增加人口多样性来扩大研究结果。这种更全面地了解全球儿科ALL药物基因组学的努力将为未来的治疗带来一种生物学上知情的方法。

杨说:“这项工作是朝着个体化ALL治疗的正确方向迈出的一大步，使儿童免受对癌症无效的药物的副作用，并引导他们接受癌症可能会产生反应的新疗法。”“这是功能性精准医学，它不仅关乎基因和靶标，还关乎为正确的患者使用正确的药物。”

这项研究的其他作者是西德尼·坎摩尔综合癌症中心的加里·罗斯纳;以及圣裘德的杨文健、戈乔义弘、奥古斯特·约翰、劳伦·罗兰、布兰登·斯玛特、汉娜·威廉姆斯、迪伦·麦克斯韦、杰里米·亨特、杨文涛、克里斯汀·克鲁斯、凯瑟琳·罗伯茨、司马·杰哈、程程、赛斯·卡罗尔、玛丽·雷林、稻叶博人、查尔斯·穆兰安和佩清汉。