迷幻药的重生

那是1985年，约翰·劳恩已经看够了。

在波士顿的夜总会和达拉斯的酒吧里，摇头丸摇头丸已经成为一种非常受欢迎的娱乐性毒品。它还吓坏了里根政府，当时里根政府正在进行历史性的禁毒战争。

时任美国缉毒局(Drug Enforcement Administration)局长的劳恩迅速采取了行动。尽管医学专业人士强烈抗议MDMA的临床用途范围，Lawn分类这种药物被列为附表1，是针对LSD和裸盖菇素等致幻剂的强烈抵制而被禁止的众多药物之一。信息很明确:这些药物是危险的，不道德的，在医学上无用的。

近四十年后，斯坦福大学吴蔡神经科学研究所(Wu Tsai Neurosciences Institute)的研究人员站在了一场巨变的前沿，这场巨变让一个曾经被视为禁忌的领域得到了关注。科学家们开始认真对待劳恩的DEA很久以前所摒弃的观点:这些被妖魔化的“派对毒品”的精神扩张特性可能最终还是有临床价值的。

这是一个令人兴奋的领域重生的时刻。早期临床试验表明，MDMA可以帮助PTSD患者面对他们的创伤记忆。在其他早期研究中，氯胺酮减少了临床抑郁症患者的自杀念头和其他症状。裸盖菇素也可以帮助患有难治性抑郁症的人，部分患者症状减轻一年或更长时间，尽管这里的数据仍然有限。该领域还有许多其他研究和试验正在进行中。

最近这种转向迷幻药物的趋势被一些人描述为精神病学中的“迷幻革命”，如果不是对一般精神健康障碍的“奇迹疗法”的话。但是，这些药物的许多基本机制仍然不为人所知，在这个几十年来政府强制的污名化刚刚开始恢复的医学领域。

“有很多问题需要回答，”斯坦福大学精神病学和行为科学普利兹克教授、吴仔神经科学研究所副所长罗伯特·马伦卡(Robert Malenka)说，他研究驱动MDMA治疗特性的机制。“我们仍然担心这些药物在治疗上有用的证据——如果是的话，如何最好地使用它们。”

部分由于这些巨大的未知，迷幻药一直在努力摆脱最初由劳恩的DEA所表达的恐惧。对于MDMA等可能上瘾的化合物来说，滥用的可能性仍然是一个棘手的问题，围绕许多致幻剂产生的脆弱状态，更广泛的伦理担忧仍然存在于其他物质中。

为了将这一20世纪60年代的研究领域带入今天，迷幻药研究人员正在回归基础。他们正在努力解开这些药物特性背后的机制治疗效果他们的滥用潜力。通过了解这些药物的工作原理，研究人员希望设计出更好、更安全的治疗方法，既能带来迷幻药的所有好处，又能减少副作用。

迷幻药的狂野世界

扭曲的颜色和幻想的图像是“经典”迷幻药的常见特征，包括迷幻剂，如LSD和裸盖菇素。但是新的“迷幻药革命”实际上涉及了几种不同的药物家族——其中一些，如MDMA和氯胺酮，从技术上讲根本不是迷幻药。

MDMA是内毒素的一个例子，它是一批改变社会认知和增强同理心的化合物。服用其中一种药物后，你会开始感觉与周围人的联系更加紧密，无论是你的聚会伙伴、你的治疗师，甚至是一些治疗师发现的你的另一半有帮助的弥合破裂的关系。

同时，氯胺酮是解离性麻醉剂的一个例子，它的作用是使使用者远离现实。这类药物可以使患者处于一种感觉剥夺的梦境状态，甚至你的自我意识也会消失。

对于研究人员来说，他们的目标是从机制的角度理解为什么只有某些药物对某些疾病有效，而对其他疾病无效，分离出这些有效的药物机制，并围绕这些机制集中研究，以开发出更有针对性的、针对疾病的治疗方法。科学家们现在开始梳理这些不同药物家族改变思维特性背后的大脑机制，这是将它们转变为主流治疗方法的关键一步。

经典的致幻剂似乎是通过结合血清素2a受体起作用的，血清素2a受体是血清素系统用来协调的15种特殊受体分子之一大脑的活动．内吞药和解离性麻醉药不会直接作用于这种受体，这就是为什么它们“感觉”与致幻剂不同。对这些化合物的研究甚至更加模糊:而早期的研究对MDMA的影响表明血清素在药物作用中，它只是神经递质和激素混合物中的一种化学物质。与此同时，氯胺酮与大脑谷氨酸系统中的一种特定受体有着微弱的联系。

“我们需要更多的研究，使用同样严格的方法，应用于许多其他有前途的精神疾病化合物。通过研究疗效和机制，我们可以更精确地开发出副作用更少的更好的治疗方法，”精神病学和行为科学教授卡罗琳·罗德里格斯(Carolyn Rodriguez)说2022年7月的立场声明美国精神病学协会对迷幻药和致病菌的心理健康使用进行了研究。

罗德里格斯是斯坦福大学转化治疗实验室的主任，她正在领导关于氯胺酮作用机制的研究，这是她研究氯胺酮作为强迫症潜在疗法的重要组成部分。此前，罗德里格斯证明了氯胺酮能够减少强迫症的强迫行为特征。她的研究对氯胺酮作用机制的研究旨在更好地理解氯胺酮如何帮助强迫症患者——这是通往有针对性的强迫症治疗的垫脚石。

另一个关键问题是，这些药物如何改变大脑本身，从而产生独特的精神状态。Karl Deisseroth，生物工程和精神病学的陈德宏教授行为科学他是斯坦福大学霍华德休斯医学研究所的研究员，他研究了氯胺酮如何改变大脑动力学，从而产生典型的“游离”状态，这种状态似乎有助于一些患有抑郁症和其他疾病的患者。

在2020年研究在美国，戴瑟罗斯实验室将这些游离状态与小鼠大脑中特定回路的特定活动节奏联系起来。当研究小组在正常小鼠中人工复制这种节律时，他们发现即使没有氯胺酮，它们也可以直接触发解离。

不旅行吗?或者是

迷幻疗法并不像服用LSD、氯胺酮或MDMA等药物那么简单，然后等待抑郁消失。它在几个预备阶段展开，每个阶段都致力于确定如何以及何时进入迷幻体验。当药物到达时，伴随着环境音乐和一副眼罩。病人吃下药片，坐下来，让药物在他们的大脑中发挥作用。最后是治疗师辅助的整合过程，在这个过程中，患者将他们所经历的事情重新融入到他们的生活中。

“这是一个大而全面的过程，”吴仔神经科学研究所(Wu Tsai Neurosciences Institute)的麻醉师和神经科学家鲍里斯·海费茨(Boris Heifets)说，他之前曾与马伦卡一起研究MDMA的机制。“这些药物更像是‘催化剂’，而不是治疗方法。”

根据Malenka的说法，这种整体方法的缺点是迷幻疗法很难监管。在某种程度上，这是因为迷幻疗法往往比传统疗法需要更多的监督。例如，由于迷幻药物会使患者处于一种改变的、脆弱的状态，为了安全起见，每个人通常都有至少一名(通常是两名)治疗师陪同。这使得迷幻疗法不仅昂贵，而且难以扩大规模。

马伦卡说:“FDA从来没有评估过同时涉及药物治疗和心理治疗干预的治疗方法。”“每个人都很想知道联邦机构和各州如何监管这些物质作为治疗药物的销售。”

理想的迷幻疗法将大大简化这一治疗过程，将迷幻疗法简化为一种简单的、安全使用的药丸。这是一个极其困难的——而且迄今为止难以实现的——目标。

问题的核心是“旅行”，或者是这些迷幻药物的特征——严重改变大脑的体验。许多研究人员认为，有意识地经历这种体验的过程与LSD和MDMA等药物的治疗特性密切相关。

海费茨说:“有人怀疑，治疗的部分可能来自于把事情混在一起，打乱你僵化的思维方式的过程。”“你可以称之为价值观的重新调整，或者视角的改变。”

MDMA就是一个例子。创伤后应激障碍患者通常会对创伤相关的触发物产生强烈的痛苦反应，但MDMA改变大脑的特性减少了这些恐惧障碍生产一个视角的转变:一个允许病人面对他们的创伤，同时保持脚踏实地。同时，MDMA帮助社会互动的能力可以极大地增加患者和治疗师之间的情感融洽，进一步支持患者克服他们的障碍。

但问题仍然存在:致幻剂的临床益处是否总是需要患者经历这些深刻的，有时是折磨人的药物诱导体验?对研究人员来说，如果不需要旅行就能获得迷幻药的好处，这当然会简单得多，也会加快患者的进展速度。

海费茨是一名麻醉师，他使用全身麻醉来更好地研究这个问题。通过将患者置于麻醉状态，他的目的是测试是否有可能在不主动体验“旅行”的情况下获得迷幻药物的好处——这表明这些药物在某种更深层次、更机械的层面上起作用。

海费茨说:“我们正在研究的是，如果我们消除了所有外部感官输入，如果我们通过使患者失去意识来确保他们不知道药物对他们大脑的影响，会发生什么。”“我们还能得到那种治疗效果吗?”

目前，研究人员正致力于在氯胺酮试验中开发这种方法，并有可能在未来应用于其他化合物。然而，从研究人员迄今为止所看到的情况来看，还没有令人信服的证据表明，这些药物可以在没有制备、“旅行”和整合的整体过程的情况下发挥作用。

然而，没有“旅行”的解决方案仍然是迷幻药的白鲸(一种痴迷于追求但难以实现的东西)。

马伦卡说:“我们谈论的是设计具有相同治疗效果的药物，没有可能的副作用，没有发生不良事件的可能性。”“如果有可能，那就太好了。”

想了解上瘾吗?关注进化

如果没有“旅行”，可能就不可能获得治疗效果，但如果没有一个关键的风险——上瘾——就有可能获得“旅行”。

在非古典音乐中，上瘾是一个特别棘手的问题迷幻药比如MDMA和氯胺酮，它们会引发多巴胺的释放，多巴胺是一种与上瘾行为有关的神经递质。但是，药物的治疗效果是由同样的成瘾机制造成的吗?

对于马伦卡来说，了解这些药物潜在成瘾性的关键在于了解它们改变的古老回路。与他人交往的乐趣是我们这个物种的核心驱动力，它们对人类生存的进化价值深深烙印在我们的神经回路中。

“大脑中是什么告诉我们社交互动是有趣和有益的?”Malenka说。“为什么对大多数人来说，和朋友出去吃饭比自己一个人吃饭更有趣?”

马伦卡实验室的研究探索了这些机制是如何被滥用药物劫持的，包括潜在的有益药物，如MDMA。研究人员已经确定，MDMA的成瘾性来自于它刺激多巴胺释放的能力，多巴胺是一种涉及奖励和动机的神经递质，在大多数形式的成瘾中发挥作用。但是在一系列的研究中，Malenka和hefets——当时是Malenka小组的一名研究员——想要发现MDMA的治疗作用和增强同理心的能力是否涉及到不同的大脑通路，从而有可能将其积极作用从滥用责任中分离出来。

一种主要的可能性是大脑的血清素系统，它可以在稳定幸福和快乐的感觉中发挥作用，这是MDMA治疗用途的基础。为了验证这个问题，马伦卡实验室分别阻断了MDMA在小鼠体内释放血清素或多巴胺的能力。通常情况下，MDMA会极大地增强啮齿动物的社交冲动，就像人类一样。但是抑制血清素阻止了这种效果——这是这种神经递质与药物的亲社会效应之间存在联系的有力证据。相反，抑制多巴胺对动物的社交性几乎没有影响。

马伦卡说:“这是令人信服的证据，表明有可能设计出一种MDMA，通过血清素系统提高社交能力，同时大大减少或消除常规药物的成瘾性副作用。”

然而，治疗和滥用之间的这种机制分离可能不适用于所有药物。虽然科学家们仍在研究这些不同的迷幻化合物，但潜在的滥用风险可能是治疗不可分割的副作用。

“很难对虐待责任做出明确的声明，”海菲茨说。“每种药物都是不同的，所以至少在成瘾问题上，你必须把每种药物都当作自己的动物来讨论。”

迷幻疗法的未来

在这个领域迷幻药研究人员正在一个高风险的环境中工作。一方面，现在是研究这些化合物的最佳时机:根据联邦政府的一份报告，美国食品和药物管理局(FDA)已表示，他们打算在未来两年内批准MDMA和裸盖菇素作为精神健康疗法信几周前才公开。然而,其他人恐惧围绕这些化合物的兴奋太过了，这些潜在的治疗方法可能更多的是炒作而不是实质内容。

障碍是显而易见的。根据Malenka的说法，这些物质的广泛医疗合法化可能会导致广泛的滥用，这可能会威胁到迷幻药的未来。

“一旦有不好的事情发生，钟摆就会向另一个方向摆动，”他说。“我们不想回到70年代初，当时一些个人和社区不恰当地使用这些物质，发生了糟糕的事情。”

监管机构将如何扩大和促进这一从实验室突破到主流治疗的管道，仍有待观察。但许多研究人员都很兴奋能得到一套新的工具来帮助治疗长期以来抵制传统治疗形式的精神障碍。如果这些药物能兑现它们所承诺的好处，精神病医学的新时代可能就在眼前——我们所需要的只是最终打开我们的思维，接受各种可能性。