如何让软骨关节炎的时光倒流

一项新的研究衰老细胞描述了一种名为信号换能器和转录激活剂3 (STAT3)的关键蛋白质如何逆转导致骨关节炎的老化软骨。

“STAT3在发育和再生，以及炎症性疾病和癌症中发挥着惊人的作用。在这项研究中，我们发现了一种创新的化学方法，可以以临床相关的方式逆转关节形成细胞的衰老，因为这种干预简单且完全可控，”该研究的共同通讯作者Denis Evseenko说，他是南加州大学骨科外科、干细胞生物学和再生医学教授，并在遗传骨科研究中担任J. Harold and Edna LaBriola主席。

“我们想了解STAT3在癌症中的作用软骨细胞在胚胎发育加州大学洛杉矶分校人类遗传学和生物统计学教授史蒂夫·霍瓦特(Steve Horvath)说。

为了实现这一目标，第一作者Arijita Sarkar, Nancy Q. Liu和他们在南加州大学和加州大学洛杉矶分校的同事进行了一系列实验，以揭示STAT3是如何通过一个被称为“启动和关闭”的过程打开和关闭基因的表观遗传调控．具体来说，研究小组确定了与软骨细胞年龄相关的表观遗传调控模式。这些相关性是为软骨细胞创造研究人员所谓的“表观遗传时钟”的基础。

通过使用一种分子来激活STAT3，他们能够逆转许多基因的表观遗传时钟转动，并创造出年轻软骨细胞典型的表观遗传模式。当他们从基因上灭活STAT3时，表观遗传时钟走得更快——关闭许多基因，促进在较老的软骨细胞中观察到的表观遗传模式。

然后，科学家们将注意力集中在一种叫做DNA甲基转移酶3 β (DNMT3B)的重要酶上，这种酶与STAT3相互作用。当STAT3被灭活时，DNMT3B开始高速运转，在DNA分子上添加衰老标记，并促进受伤小鼠膝关节骨关节炎的进展。

在患有关节炎的小鼠的膝关节软骨中，有大量的软骨细胞似乎正在逆转时间，恢复到不成熟的状态。

“这些细胞可能处于更像胚胎的状态，试图增强它们发育新的膝关节软骨的能力，”埃夫谢延科实验室的博士后萨卡尔说。

不幸的是，虽然这些不成熟的细胞在胚胎发育或急性损伤期间产生了年轻再生的软骨，但在慢性疾病(如骨关节炎)的情况下，它们似乎产生了功能不成熟的软骨。

“当长期存在时，不成熟程序的过度激活软骨细胞可能会促进炎症，最终导致变性和纤维化，”Evseenko实验室的高级科学家Liu说。

在未来，这项研究的结果可以为开发利用STAT3的力量促进再生而不利用其引发炎症的倾向的治疗方法提供信息。