科学家们改进了FDA指南中预测药物相互作用的方程gydF4y2Ba

科学家们改进了FDA指南中预测药物相互作用的方程gydF4y2Ba
新方程比传统的FDA方程提供了更准确的预测。对于许多药物对(灰色点),假设Fa = 1,估计Fg的FDA方程低于曲线下面积比(AUCR),它表示由CYP酶诱导介导的药物-药物相互作用。另一方面,与传统的FDA方程相比,重新估计Fg的新方程在近两倍的药物对数量下预测的AUCR误差在两倍以内。实线和虚线分别是精确预测线和两倍误差线。来源:基础科学研究所gydF4y2Ba

吸收到体内的药物经过代谢,然后被肝脏等几个器官中的酶排出。药物的清除率可以通过其他增加体内酶水平的药物来提高。这大大降低了药物的浓度,降低了药效,往往导致药物失效。因此,准确预测存在药物-药物相互作用的清除率在新药开发和处方中至关重要。gydF4y2Ba

在新陈代谢方面,gydF4y2Ba-药物相互作用是指两种或两种以上药物同时服用的现象,一种药物改变了另一种药物的代谢,以促进或抑制其从体内排出。结果,它增加了药物的毒性或导致药效丧失。gydF4y2Ba

为了间接评估药物-药物相互作用,制药科学家们依赖于110年前的Michaelis-Menten (MM)模型,该模型描述了酶的反应速率。虽然MM方程一直是生物化学中使用最广泛的方程之一(它出现在超过22万篇发表的论文中),但它有一个基本的限制。gydF4y2Ba

只有当代谢药物的酶的浓度远低于其MM常数(KgydF4y2Ba米gydF4y2Ba).此外,当酶浓度因药物-药物相互作用而增加时,MM方程预计是极其不准确的。gydF4y2Ba

值得注意的是,美国食品和药物管理局(fda)在2020年发布了一份指南,其中包括一个基于该模型的方程,用于预测药物清除率的变化。然而,这个方程的准确性非常不令人满意——只有38%的预测误差小于两倍。为了解决这一问题,在方程中加入了科学上不合理的人工常数,以改进其预测。蔡正宇教授表示:“这相当于用托勒密理论解释行星运动时,必须引入行星轨道。”gydF4y2Ba

科学家们改进了FDA指南中预测药物相互作用的方程gydF4y2Ba
FDA指南推荐的常规方程(上)和新推导的方程(下)用于预测药物-药物相互作用。FDA指南推荐了预测酶诱导介导的药物-药物相互作用的上方程。然而,由于其精度较低,人工常数已被用于校准方程。为了解决这个问题,科学家们确定了传统方程不准确的主要原因,并基于严格的数学理论推导出了一个新的方程。来源:基础科学研究所gydF4y2Ba

由基础科学研究所(IBS)和韩国科学技术院(KAIST)生物医学数学组的数学家和忠南大学药理学科学家组成的联合研究小组报告说,他们确定了fda推荐的方程不准确的主要原因,并提出了解决方案。gydF4y2Ba

当估计肠道生物利用度(FgydF4y2BaggydF4y2Ba),这是方程的关键参数,从肠腔吸收的分数(FgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)通常被认为是一个。然而,许多实验表明FgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba小于1,显然因为不能指望所有口服药物都能被肠道完全吸收。为了解决这个问题,研究小组使用了“估计FgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba的值,该值基于药物的转运时间、肠半径和渗透性值等因素,并使用它重新计算FgydF4y2BaggydF4y2Ba.gydF4y2Ba

此外,该团队使用了他们在2020年之前的研究中得出的替代模型,与MM方程不同,该模型可以更准确地预测药物代谢率,而不受酶浓度的影响。结合这些变化,进行了修改gydF4y2Ba重新计算FgydF4y2BaggydF4y2Ba准确率从38%大幅提高到80%左右。gydF4y2Ba

“这种药物-药物相互作用预测准确性的大幅提高,预计将大大有助于提高新药开发的成功率和药物疗效gydF4y2Ba.IBS生物医学数学组教授金在京(音)表示:“由于研究结果发表在临床药理学顶级杂志上,预计FDA的指导方针将根据该研究结果进行修改。”gydF4y2Ba

这篇论文发表在杂志上gydF4y2Ba临床药理学与治疗学“,gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

此外,这项研究强调了不同学科的研究小组之间合作研究的重要性,在一个像药物相互作用一样动态的领域。gydF4y2Ba

“不同学科之间的合作,特别是与数学的融合研究,这是一个gydF4y2Ba,让我想起一句谚语;一个人走得快,但一起走得远。”gydF4y2Ba

更多信息:gydF4y2BaNgoc‐Anh Thi Vu等人,超越Michaelis‐Menten:通过细胞色素P450 3A4诱导准确预测药物相互作用,gydF4y2Ba临床药理学与治疗学“,gydF4y2Ba(2022)。gydF4y2BaDOI: 10.1002 / cpt.2824gydF4y2Ba

所提供的gydF4y2Ba基础科学研究所gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba:科学家改进了FDA指南中预测药物相互作用的方程(2023,1月12日),检索自2023年1月13日//www.pyrotek-europe.com/news/2023-01-scientists-equation-fda-guidance-drug.htmlgydF4y2Ba
这份文件受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的公平交易外,未经书面许可,不得转载任何部分。内容仅供参考之用。gydF4y2Ba

进一步探索gydF4y2Ba

人工智能正在帮助量化酶的活性gydF4y2Ba

4gydF4y2Ba股票gydF4y2Ba

对编辑的反馈gydF4y2Ba