科学家揭示了Inmazeb的结构和功能，这是fda批准的第一种治疗埃博拉病毒感染的药物

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家发现了fda批准的首个扎伊尔埃博拉病毒(埃博拉病毒)治疗药物的结构和功能。

由Regeneron公司开发的Inmazeb (REGN-EB3)是一种针对埃博拉病毒的三抗体鸡尾酒糖蛋白．该药物于2020年10月首次被批准用于临床使用，但其确切的作用机制尚不清楚。

在最新一期的封面故事中细胞、宿主和微生物LJI的研究人员展示了这三种物质的高分辨率3D结构抗体因为它们与埃博拉病毒糖蛋白(引发埃博拉病毒感染的病毒蛋白)结合。该模型揭示了有关药物和病毒的新信息，以及它们如何相互作用以对抗感染并防止未来的病毒突变。

“在此之前，我们对药物的作用有一个大致的了解，但我们不知道具体是如何做到的，”LJI总裁兼首席执行官埃里卡·奥尔曼·萨菲尔博士说，他是这项研究的高级作者。“我们现在知道抗体附着在哪些特定的氨基酸上，以及它们的结合如何影响病毒糖蛋白。”

这项新的研究还显示了Inmazeb在治疗其他种类埃博拉病毒方面的潜力。

抗体鸡尾酒是如何起作用的

在3.1埃的分辨率下，三维结构是迄今为止使用不对称重建技术组装的埃博拉病毒表面蛋白的最高分辨率图像。研究人员通过一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术获得了这种详细的视图。

第一作者Vamseedhar Rayaprolu博士说:“这就像拍摄蛋白质的面部照片一样。”Vamseedhar Rayaprolu博士是LJI的博士后，他领导了这个项目，现在在太平洋西北低温电镜中心工作。“我们从各个不同的角度拍摄这个建筑群的照片，然后将它们拼接在一起，形成一个3D模型。”

多亏了这些图像，LJI团队不仅在药物方面有了发现，而且在埃博拉病毒本身方面也有了发现。虽然埃博拉糖蛋白的整体结构已经有一段时间了，但有一个区域还没有被有效地模拟出来——蛋白质聚糖帽上的β17-β18环。

Rayaprolu说:“这部分通常太软了，无法成像，但是当抗体与病毒结合时，它们将环锁定在适当的位置，我们最终能够捕捉到它的位置和结构。”

研究小组随后证实，该药物的三种抗体在不同的、不重叠的位置结合糖蛋白，通过最小化冗余来最大化其有效性。

Atoltivimab (REGN3470)是结合β17-β18环的特异性抗体。当结合时，这种抗体可以作为一个信号来吸引免疫系统通过效应功能标记受感染的细胞以杀死它们。

第二种抗体叫做odesivimab (REGN3471)，它与糖蛋白受体结合位点上的氨基酸结合，阻止病毒附着在人类细胞上。

第三种抗体，被称为mativimab (REGN3479)，结合并扭曲糖蛋白的内部融合环，病毒需要这一融合环将自己驱动到细胞中。研究人员还发现证据表明，mattivimab可能在未来治疗其他类型的埃博拉病毒中很有价值。

对抗不止一种病毒

“与SARS-CoV-2一样，埃博拉病毒随着时间的推移发生了变化，并与原始病毒不同，”研究合作者、波士顿大学乔巴尼安和阿维迪医学院国家新发传染病实验室(NEIDL)教授Robert Davey博士说。正如戴维所指出的，埃博拉病毒并不是丝状病毒家族中唯一危险的成员。这一科包括密切相关的埃博拉病毒物种，如苏丹埃博拉病毒(2022年苏丹埃博拉病毒在乌干达爆发，造成至少55人死亡)和关系较远的马尔堡病毒。

通过Davey实验室和Regeneron的研究合作者领导的一系列逃逸研究，研究小组发现Inmazeb可以潜在地保护埃博拉病毒属的几种病毒，包括苏丹埃博拉病毒。

关键似乎是mativimab抗体。mativimab的靶点，病毒糖蛋白的内部融合环，在这些埃博拉病毒中是保守的。这意味着，即使病毒的其他部分随着时间的推移发生了突变，该环的结构并没有发生显著变化。

Davey说:“我们发现，总的来说，Inmazeb中的抗体可以有效地对抗更接近的病毒。”“但对于亲缘关系较远的物种，如马尔堡病毒，需要做更多的工作来设计一种新的抗体鸡尾酒。”

Inmazeb是否也能对抗新的埃博拉病毒变种?研究人员发现，在所有三种抗体都存在的情况下，埃博拉病毒必须经历十轮复制和多次突变才能部分逃脱药物的影响。相比之下，单独使用任何单一抗体只会在一两个传代内导致逃逸突变。

这一发现表明Inmazeb可以提供对变异的持久免疫力。这些新发现也可能指导更广泛或更有效地靶向糖蛋白的新型抗体药物的开发。

“我们现在了解了不同抗体着陆点的细微变化是如何影响功能的，”Rayaprolu说。“这告诉我们有效或不有效的免疫反应之间的差异。”

"知道药物在哪里接触到病毒帮助我们预测它是否可能仍然对新的病毒变体起作用，”萨菲尔补充说。“这些方法和我们研究合作者的见解将成为下一代疫苗开发不可或缺的一部分。”