“单细胞分析”显示了疾病如何影响脑细胞类型，并确定了潜在的靶向通路

经过几十年的基础科学和药物发现研究，阿尔茨海默病仍然是不可治愈的，治疗进展很少。但在一篇新的评论文章中自然神经科学,麻省理工学院的科学家们写道，通过采用“单细胞分析”的新研究能力，该领域迅速实现了长期寻求的见解，在解释阿尔茨海默病和做一些有意义的事情方面都具有强大的潜力。例如，通过分析这些新证据，作者表明，这种疾病的破坏集中在五种主要脑细胞类型中的五种主要细胞功能或“通路”的五个主要区域。

单细胞分析技术可以对基因活性进行全面的测量单个细胞，例如从DNA转录而来的RNA水平，从而决定细胞在生物学中的功能和作用大脑，以及疾病的病理，可以评估。单细胞分析技术远远不止这些基因组测序该软件通过揭示每个细胞如何独特地利用这一通用指令集，对人体几乎每个细胞中存在的DNA进行了编目。

在研究阿尔茨海默病的过程中，科学家们一直在使用单细胞分析来观察不同类型的脑细胞，如不同类型的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞，与它们在健康大脑中的表现相比，在疾病中的表现有何不同。

在这篇文章中，麻省理工学院大脑与认知科学博士生Mitch Murdock和皮考尔教授、麻省理工学院皮考尔学习记忆和衰老大脑计划研究所所长Li-Huei Tsai写道，虽然单细胞分析研究的结果证实，这种疾病的可怕影响是复杂而深远的，但在五种主要细胞类型中，似乎也有五条通路被扰乱。他们写道，研究这些途径可以产生有价值的疾病生物标志物，并为治疗干预提供有意义的靶点。路径为:

• 炎症与免疫反应
• 脂质(脂肪分子)信号传递和代谢
• 代谢应激和蛋白质折叠
• DNA损伤细胞衰老(老化)
• 与脑血管(血管)的相互作用

对于神经元，小胶质细胞，星形胶质细胞，少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中的每一种通路，Tsai和Murdock确定了特定的差异基因调控与健康对照样本相比，阿尔茨海默氏症患者或小鼠模型的大脑中明显存在这种现象。

例如，Tsai和Murdock强调了十几个与脂质处理密切相关的基因，这些基因的表达在大脑前额叶皮层的各种细胞中以各种方式改变。另一个例子是，他们发现所有五种类型的细胞都表现出DNA修复障碍，尽管是通过改变每种细胞中不同基因的表达。

Murdock和Tsai在报告中写道:“通过识别脆弱的细胞类型和导致它们的分子程序，治疗干预可能会逆转异常的细胞轨迹。自然神经科学．“虽然许多转录改变是细胞类型特异性的，但这些变化最终可能会聚集在跨细胞类型的共享信号通路上，这可能是新治疗策略的靶点。”

可以肯定的是，作者指出，在完善和改进单细胞技术以及开发新的相关机会方面，仍有大量工作要做。这篇论文指出了在产生有效的单细胞分析结果时必须仔细考虑的一些问题，包括在大脑中对细胞进行测序的采样，来自谁，以及在什么条件下。此外，要证明基因表达的变化如何必然影响生物学并不总是那么简单，更难以知道任何特定的干预措施(例如针对炎症通路的改变)作为一种治疗是否安全有效。

与此同时，未来的方向可能包括更多地使用“空间转录组学”，它可以测量基因的转录细胞它们在大脑中的位置，而不是将它们移除进行分析。研究应扩大，纳入更多的人类样本，以便充分考虑各种疾病和人口统计学差异。作者写道，数据集应该共享和集成，为了更好地理解它们重叠的程度，更好地比较人类和小鼠样本是必要的。

Tsai和Murdock总结道:“单细胞分析有助于对AD大脑中受到干扰的不同细胞过程进行细致入微的描述。”“这些不同的分子程序有助于解释健康老龄化和健康老龄化之间的差异认知能力下降，并强调了参与AD的细胞类型特异性分子程序。核心信号模块被多个中断细胞类型以及操纵被破坏的细胞状态将为新的治疗机会铺平道路。”